Нові можливості лікування муковісцидозу
Муковісцидоз - спадкова хвороба з поширеним ураженням екзокринних залоз, що характеризується кістозним переродженням підшлункової залози, залоз кишечника і дихальних шляхів через закупорку їх вивідних проток в'язким секретом, викликана мутацією в гені білка, що забезпечує функцію хлоридного каналу.
За останні чотири десятиліття впровадження методів лікування, спрямованих виключно на пом'якшення клінічних проявів даного захворювання, сприяло поліпшенню якості життя пацієнтів, які страждають на муковісцидоз, а також збільшення середньої тривалості їх життя з 11 до 37 років.
Ген CFTR кодує послідовність амінокислот регуляторного трансмембранного білка муковісцидозу (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), який відноситься до сімейства ABC транспортерів (від ATP-binding cassette). Білок CFTR є цАМФ-активуються хлоридним каналом клітинної мембрани, який забезпечує транспорт хлору і інших іонів.
Ген CFTR експресується не тільки в легенях, але також в інших тканинах (нирках, підшлунковій залозі, кишечнику, серці, семявиносящіх протоках, протоках потових залоз і ін.). За рахунок даного гена забезпечується процес секреції.
Мутації в гені CFTR призводять до порушення секреції, через що секрет різних залоз стає більш в'язким, і його виділення може. В результаті розвивається ураження різних органів і тканин, яке опосередковує характерну для муковісцидозу клінічну картину.
Повідомлень Ремсі і співавт. в якомусь сенсі підсумовує тривалі дослідження, відправною точкою яких можна вважати відкриття гена муковісцидозу в 1989 році. Тоді було продемонстровано, в якому гені локалізується основний дефект.
Потім були проведені скринінгові дослідження, за допомогою яких були виявлені препарати, які підходять для лікування муковісцидозу, після чого були проведені дослідження на клітинних, тваринних моделях і, нарешті, ранні клінічні випробування на пацієнтах, які продемонстрували обнадійливі результати.
Проведені дослідження свідчать про те, що івакафтор сприяє значному зниженню вираженості симптоматики з боку органів дихання, зниження концентрації іонів хлору в секреті потових залоз, а також набору ваги при відсутності значущих побічних ефектів.
Незважаючи на широко поширену думку про те, що усунення основного патофізілогіческого генного дефекту, характерного для хворих на муковісцидоз, може виявитися недостатньо ефективним, так як у них до моменту народження вже є стійке порушення функцій дихальних шляхів, лікування івакафтором супроводжувалося клінічно значущим поліпшенням показників легеневої функції, і захворювання у таких пацієнтів протікало так само, як у пацієнтів з легкими формами функціональних порушень, хоча у більшості пацієнтів повного восстано лення функції легенів домогтися не вдалося.
Поки ще не ясно, гальмує чи івакафтор подальше прогресування ураження респіраторної системи. В даний час у пацієнтів, які страждають на муковісцидоз, ураження легень прогресує так повільно, що багатьох з них необхідно спостерігати протягом багатьох років, і лише після цього можна буде сказати, гальмується у них патологічний процес.
Друге ключове питання полягає в тому, активує чи івакафтор інші алелі гена CFTR, що досягають поверхні клітин; в разі позитивної відповіді цей препарат може допомогти значно більшій кількості пацієнтів, в порівнянні з 4-5%, у яких є конкретна G551D мутація.
Найбільшу вигоду від аллель-специфічної терапії повинні отримати пацієнти з найбільш поширеною мутацією CFTR гена, а саме, з мутацією # 916; F508-CFTR, зустрічається більш ніж у 90% пацієнтів з муковісцидозом, які проживають на території США. У Росії ця мутація спостерігається, щонайменше, у половини пацієнтів з муковісцидозом.
In vitro, івакафтор стимулює активність # 916; F508-CFTR, але в значно меншому ступені, ніж у випадку зі стимуляцією G551D аллели. Чи достатньо цього рівня стимуляції для досягнення клінічно значимого ефекту, поки не ясно. # 916; F508-CFTR розщеплюється в ЕПР.
Обумовлено це тим, що бракувальної системою клітини цей білок сприймається як неправильно згорнутий. Незначна кількість залишився білка, що досягає поверхні клітин, з'являється на поверхні клітини значно рідше, а видаляється з мембрани значно активніше, ніж дикий тип цього білка. Саме через ці складнощів можна припускати, що в лікуванні даного захворювання обійтися одним препаратом не вийде.
Проте, успіх використання івакафтора може служити поштовхом для подальшого розвитку аллель-специфічної терапії. У клінічних дослідженнях також вивчається можливість використання препаратів, що поліпшують процесинг # 916; F508-CFTR і препаратів, вибірково пригнічують стоп-кодони, що утворюються в результаті точкових мутацій.
Створення івакафтора - це велике досягнення, що є прямим наслідком відкриття в 1989 році гена, відповідального за розвиток муковісцидозу з подальшими глибокими і всеосяжними фундаментальними дослідженнями, що виконувалися спільно науковцями та представниками фармацевтичної промисловості.
Інвестиції в дослідницьку інфраструктуру і проекти, які здійснюються протягом тривалого часу завершилися створенням препарату, який здатний вилікувати деяких пацієнтів, які страждають на муковісцидоз і значно поліпшити прогноз у інших пацієнтів.
Важливе значення мають також супутні відкриття, а саме, виявлення інгібіторів трансмембранних білків, відповідальних за транспорт іонів хлору (CFTR каналів) у хворих на холеру, розшифровка особливостей функціонування захисних механізмів респіраторної системи, а також відкриття генів, що модифікують перебіг муковісцидозу.
Кожне з цих відкриттів має важливе прикладне значення, так як може використовуватися в лікуванні відповідних патологічних станів. Навіть в цьому випадку, коли були практично оптимальні умови для науково-дослідницької роботи, було потрібно більше 20 років на те, щоб після відкриття гена, відповідального за виникнення муковісцидозу, отримати результати, які можна використовувати в клінічній практиці для лікування цього важкого захворювання.
Тому можна з великою мірою впевненості сподіватися на те, що проект «Геном людини» все ж виправдає очікування вчених і буде сприяти появі все більшої кількості відкриттів, які можна буде використовувати для лікування різних захворювань.
Не менш значущими, в порівнянні з цим повідомленням, є і залишаються не вирішеними вопроси.Безопасен чи івакафтор для новонароджених і дітей? Чи безпечний його прийом протягом багатьох років?
Незважаючи на те, що при муковісцидозі деякі органи уражаються ще під час внутрішньоутробного розвитку дитини, наприклад, у новонароджених є вроджена відсутність сім'явивідної протоки, а також велика ймовірність значного ураження підшлункової залози, найбільш серйозні ускладнення - ураження легень і печінки - виникають після народження.
Виникає закономірне питання, в разі призначення івакафтора до виникнення легеневої патології, чи зможе він запобігти її? Хотілося б, щоб практично у всіх пацієнтів G551D-CFTR мутація виявлялася до появи легеневої патології, в результаті чого своєчасне призначення івакафтора дозволило б їм вести нормальне життя.
Не викликає сумнівів, що створення нового препарату, спрямованого безпосередньо на причину муковісцидозу - це величезний крок в лікуванні цього захворювання. Але це не просто черговий засіб для продовження життя - це перший з нової групи етіологічно спрямованих препаратів, який довів свою клінічну ефективність.
Досягнуте детальне розуміння механізмів розвитку муковісцидозу на молекулярному і клітинному рівні дозволить створювати нові і нові препарати, більш ефективні і більш безпечні.
Однак не варто забувати про необхідність комплексного впливу на проблему: як було зазначено вище, ніж пізніше виявлено дане захворювання, тим менше терапевтичні можливості у нового препарату.
Що ж, подивимося, як буде розвиватися цей напрямок - будемо сподіватися, що вже через кілька десятиліть муковісцидоз вже не буде представляти собою захворювання з настільки серйозним прогнозом.