Артеріальна гіпертензія (АГ) - найпоширеніше серцево-судинне захворювання (ССЗ), що вражає близько 40% дорослого населеніяУкаіни, і один з найважливіших і модифікуються факторів ризику серцево-судинних ускладнень. За останні кілька років, за даними епідеміологічного моніторингу АГ, вУкаіни спостерігається підвищення охоплення лікуванням до 75% пацієнтів з АГ, хоча ефективність лікування в популяції не перевищує 30% [1]. Представляються актуальними пошук нових і оптимізація існуючих фармакологічних підходів до терапії АГ з метою досягнення її більш високу ефективність. Вплив антигіпертензивних лікарських препаратів на прогноз хворих АГ залежить не тільки від здатності забезпечувати зниження артеріального тиску і підтримання його на цільовому рівні, але і від можливості гальмувати або викликати зворотний розвиток ремоделювання в органах-мішенях.
- анамнез інсульту як ситуація для призначення будь-якого антигіпертензивного препарату;
- анамнез інфаркту міокарда (ІМ) як ситуація на користь вибору антагоністів рецепторів АТII;
- цукровий діабет (ЦД) як ситуація на користь вибору іАПФ і антагоністів рецепторів АТI;
- фібриляція передсердь як ситуація для призначення антагоністів рецепторів АТII або іАПФ при пароксизмальній формі і β-адреноблокаторів або недігідропірідінових антагоністів кальцію (АК) при постійній формі;
- метаболічний синдром як ситуація на користь вибору іАПФ, БРА і АК [4].
Діуретики є класом антигіпертензивних препаратів, що розрізняються своєю точкою прикладання дії в нефроне, антигіпертензивної і діуретичної ефективністю, тривалістю дії і надаються метаболічними ефектами. До їх основним, найбільш часто застосовуються при АГ класів відносяться тіазидні / споріднені, петльові та калійзберігаючі діуретики. Для лікування АГ при збереженій функції нирок використовуються низькі дози тіазидних / тіазидоподібних діуретиків. При хронічній серцевій недостатності (ХСН) та / або ниркової недостатності застосовують петльові діуретики, з яких особливо необхідно виділити торасемід як досить ефективний і безпечний препарат [5].
Калійзберігаючі діуретики мають низьку антигіпертензивної ефективністю, в якості монотерапії при АГ їх не застосовують. Застосування цих препаратів підвищує ризик розвитку гіперкаліємії при супутньому призначенні ІАПФ, β-адреноблокаторів, нестероїдних протизапальних препаратів і калійвмісних препаратів при ураженні нирок. Застосування петльових діуретиків для лікування АГ обмежена через їх низьку антигіпертензивної ефективності, більшої частоти небажаних явищ в порівнянні з тіазидними / тіазидоподібними діуретиками [6].
Одним з основних аргументів проти пріоритету тіазиднихдіуретиків (в основному гідрохлоротіазиду) як препаратів першого вибору є наявність негативних метаболічних ефектів (вплив на обмін сечової кислоти, вуглеводний і ліпідний обміни). За даними великих контрольованих досліджень, терапія тіазиднимидіуретиками асоціювалася зі збільшенням ризику розвитку СД, але трактувати ці дані однозначно неможливо зважаючи на низку обмежень. У таких дослідженнях, як INSIGHT і ALLHAT, не виявлено відмінностей між групами по серцево-судинним наслідків (ІМ, інсульт, ішемічна хвороба серця, ХСН) [3, 7].
Застосування відносно високих доз тіазиднихдіуретиків протягом першого року лікування може призвести до підвищення рівнів загального холестерину і ліпопротеїнів низької щільності [5]. При цьому ефективність діуретиків щодо зниження ризику розвитку кінцевих точок не залежить від вихідного вмісту холестерину.
Найбільш частим результатом негативного впливу тіазиднихдіуретиків на електролітний баланс є гіпокаліємія. Даний стан може зменшувати позитивний вплив тіазиднихдіуретиків на серцево-судинні наслідки. Так, в дослідженні SHEP не було доведено переваг активної терапії в порівнянні з плацебо при рівні калію менше 3,5 ммоль / л, дане стан оборотний при заповненні калію [8].
Використання великих доз гідрохлортіазиду (на відміну від индапамида і хлорталідона) може призводити до істотного підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові (гіперурикемії). Це пов'язано з посиленням її реабсорбції в проксимальних канальцях нирок. Гіперурикемія може провокувати подагричний напад, тому важка ступінь подагри є абсолютним протипоказанням для призначення тіазиднихдіуретиків [9].
β-адреноблокатори
До параметрів, що визначає індивідуальні відмінності між β-адреноблокаторами, відносять кардіоселективні, внутрішню симпатичну активність і липофильность [9]. Антигіпертензивним ефектом володіє весь клас препаратів. Механізм гіпотензивної дії пов'язаний з блокадою вивільнення реніну і центральним пригніченням симпатичного тонусу. Наслідком блокади β1-рецепторів стають зменшення частоти серцевих скорочень і серцевого викиду, скоротливості міокарда. Клас характеризує велика варіабельність фармакологічних ефектів. Неселективні β-адреноблокатори надають виражений негативний вплив на ліпідний спектр крові, у кардіоселективних β-адреноблокаторів ці ефекти виражені в меншому ступені. β-адреноблокатори з внутрішньою активністю метаболічно нейтральні.
Додаткові Кардіопротектівние ефекти β-адреноблокаторів пов'язують з їх антиішемічний, антиаритмічну, антитромбоцитарним і цитопротективний дією.
Характер небажаних явищ залежить від властивостей діючої речовини. Так, наприклад, β-адреноблокатори знижують АТ без зменшення загального периферичного судинного опору (ЗПСО), що в деяких випадках може посилювати симптоми переміжної кульгавості або синдрому Рейно. Оскільки β-адреноблокатори можуть викликати синдром відміни, скасовувати їх слід поступово. У серцево-судинній системі β-адреноблокатори можуть призводити до негативного інотропного ефекту, брадикардії, розвитку атріовентрикулярної блокади, в дихальній системі - до посилення бронхоспазму (результат блокади β2-адренорецепторів). Прийом β-блокаторів може призводити до порушення метаболізму глюкози та іншим обмінним зрушень, а також до імпотенції і зниження лібідо.
У численних рандомізованих клінічних дослідженнях по АГ для β-адреноблокаторів доведена здатність знижувати кількість ССЗ і смертність, покращувати виживаність хворих після ІМ, при цьому позитивний ефект β-блокаторів відзначений також для пацієнтів з СД і бронхообструктивним захворюваннями.
Відповідно до сучасної класифікації виділяють 3 групи БМКК, істотно розрізняються за впливом на артерії і серце, за своєю хімічною структурою:
- похідні дигідропіридину або група ніфедипіну, амлодипіну;
- похідні фенілалкіламіну або група верапамілу;
- похідні бензодіазепіну або група дилтіазему.
БМКК зменшують ОПСС завдяки вираженій артеріальній вазодилатації за рахунок інактивації струму Ca2 + через потенціалзалежні іонні канали судинної стінки [6]. Верапаміл і дилтіазем зменшують серцевий викид за рахунок негативних інотропного і хронотропного ефектів. Крім того, БМКК мають натрійуретічеським дією, для них характерні селективність і тканинна специфічність.
Дигідропіридинові БМКК є ефективними антигіпертензивними засобами, але можуть викликати рефлекторну активацію симпатичної нервової системи. Недігідропірідіновие БМКК (верапаміл і дилтіазем) не впливають на симпатичну нервову систему, зменшують атріовентрикулярну провідність, мають негативним ефектом.
Дозозалежні небажані ефекти обумовлені артериолярной вазодилатацией і включають головний біль, почервоніння обличчя, набряки щиколоток. Набряки не зменшуються при використанні діуретиків, але розвиваються рідше при використанні коштів з веноділатірующее властивостями (іАПФ, БРА, нітратів).
Дослідження останніх років показали, що амлодипін та інші довготривалі дигідропіридинові похідні (фелодипін і лерканідипін) є препаратами вибору при лікуванні АГ в похилому віці, особливо ізольованою систолічною АГ. БМКК показані при поєднанні АГ і стенокардії. Вони мають цілу низку переваг, які обгрунтовують їх застосування у пацієнтів з метаболічним синдромом:
- зниження інсулінорезистентності, зменшення базального і стимульованого глюкозою рівнів інсуліну;
- відсутність негативного впливу на вуглеводний, ліпідний, пуриновий обміни;
- вазопротективное дію: регрес судинного ремоделювання, антиатеросклеротическое дію (INSIGHT);
- нефропротективное дію (як для дигідропіридинових, так і для негідропірідінових препаратів: NEPHROS, BENEDICT);
- корекція ендотеліальної дисфункції: підвищення рівня оксиду азоту за рахунок антиоксидантних механізмів, поліпшення показників тромбоцитарно-судинного і фибринолитического ланок гемостазу.
Для БМКК доведена здатність знижувати число ССЗ і смертність. Препарати мають атеросклеротичним і антиангінальними ефектами [14]. Дигідропіридинові БМКК - єдиний клас препаратів, що не має встановлених протипоказань.
інгібітори АПФ
Препарати цього класу блокують перетворення ATI в ATII, пригнічуючи АПФ. Нейрогуморальні ефекти іАПФ пов'язують зі зменшенням освіти АТII, синтезу і секреції альдостерону, зниженням активності симпатоадреналової системи і підвищенням тонусу блукаючого нерва. Наслідками інгібування АПФ є активація калікреїн-кінінової системи, підвищення вивільнення оксиду азоту, простацикліну і простагландину E2 в головному мозку, судинної стінки, нирках. Застосування іАПФ супроводжується зменшенням секреції ендотеліну-1 і підвищенням концентрації передсердного натрійуретичного фактора в крові і міокарді.
Серцево-судинні ефекти іАПФ включають зниження переднавантаження (венозна дилатація) і після навантаження на серце за рахунок системної артеріальної вазодилатації (зниження артеріального тиску, зменшення ОПСС), зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) і міокардіофіброз, запобігання дилатації ЛШ. У судинній стінці артерій іАПФ пригнічують проліферацію клітин гладких м'язів і підсилюють ендотелій-залежну вазодилатацію.
До нирковим ефектів іАПФ відносять збільшення натрийуреза і діурезу, калийсберегающий ефект. Інгібітори АПФ знижують внутриклубочковое тиск (за рахунок дилатації приносять і, більшою мірою, що забирають артеріол), гальмують проліферацію мезангіальних, епітеліальних клітин ниркових канальців і фібробластів. Застосування іАПФ призводить до збільшення кровотоку в мозковому шарі нирок, зменшення проникності клубочкового фільтра за рахунок скорочення мезангіальних клітин і гальмування міграції макрофагів.
Інгібітори АПФ мають нейтральним метаболічним профілем і здатні покращувати метаболізм глюкози, підвищуючи при цьому чутливість тканин до інсуліну.
Сухий кашель є найбільш поширеним побічним ефектом іАПФ (до 48%), що призводить до скасування препарату [5]. Транзиторне зниження функції нирок при призначенні ІАПФ не означає обов'язкового відмови від подальшого лікування, за винятком випадків двостороннього стенозу ниркових артерій. Оскільки іАПФ не володіють нефротоксичністю, їх можна застосовувати при будь-якому функціональному стані нирок. При розвитку гіперкаліємії доцільно перервати терапію і проаналізувати причини, які могли призвести до цього небажаного ефекту.
Інгібітори АПФ повинні входити в комплекс засобів антигіпертензивної терапії у хворих з ХСН, після ІМ. Дані препарати протипоказані при вагітності і двосторонньому стенозі ниркових артерій.
Блокатори рецепторів АТII
Завершення ряду великих контрольованих клінічних досліджень за участю хворих АГ, СД, після інсульту, з серцевою недостатністю, після ІМ призвело до значного розширення показань до застосування БРА в клінічній практиці.
У завісісмості від наявності активного метаболіту виділяють:
- пролекарства (лозартан, кандесартан, олмесартан);
- активні лікарські форми (валсартан, ірбесартан, телмісартан, епросартан).
Залежно від типу антагонізму з АТII БРА поділяють на конкурентні (лозартан, епросартан) і неконкурентні (валсартан, ірбесартан, кандесартан, телмісартан) [6].
Механізм антигіпертензивної дії препаратів цього класу пов'язаний з селективним усуненням ефектів АТII, опосередковуваних через AT1-рецептори. Додатковий механізм - посилення ефектів, обумовлених активацією AT2-рецепторів.
Препарати цього класу мають дуже добре переноситься, частота побічних ефектів порівнянна з такою при використанні плацебо. На відміну від іАПФ БРА не викликають кашлю. Як і при застосуванні іАПФ, на початку терапії може спостерігатися транзиторне оборотне зниження функції нирок. Це також не буде протипоказанням (за винятком двостороннього стенозу ниркових артерій) для подальшого використання препаратів [14].
Комбінована антигіпертензивна терапія
Обмеження монотерапії обумовлені складним характером патогенезу АГ: неможливо виділити єдиний патофізіологічний механізм розвитку АГ і прицільно впливати на нього. Всі антигіпертензивні засоби характеризують висока варіабельність гіпотензивного ефекту і неможливість спрогнозувати успіх монотерапії.
Більшості пацієнтів для досягнення цільового АТ необхідна комбінована гіпотензивна терапія. Сучасні керівництва по АГ підкреслюють важливість використання раціональних комбінованих режимів для забезпечення надійного контролю АТ. У ряді ситуацій комбіновану терапію можна використовувати вже на початковому етапі терапії АГ [13].
Раціональна комбінація передбачає використання препаратів різних класів (з різними механізмами дії) для отримання додаткового гіпотензивного ефекту і зменшення небажаних явищ. Пацієнти, які отримують комбіновану терапію, рідше відмовляються від лікування, ніж хворі, яким призначено будь-яка монотерапія [4, 17]. Ще одна перевага - наявність фізіологічної та фармакологічної сінергідного між препаратами різних класів, що може не тільки сприяти більш вираженого зниження артеріального тиску, а й викликати менше побічних ефектів і давати більш виражені переваги, ніж один препарат [4]. Нераціональним є комбінування препаратів з однаковим механізмом дії і подібним спектром небажаних явищ, наприклад комбінація гідрохлортіазиду і β-адреноблокаторів. Комбінування препаратів цих 2-х класів може призводити до підвищення ризику розвитку гіперглікемії.
Прикладом сприятливою комбінації є поєднання БМКК з іАПФ, що призводить до зменшення вираженості набряків, асоційованих із застосуванням дигідропіридинів. Крім того, комбінація недигідропіридинового БМКК з іАПФ може потенційно посилювати позитивний ефект останнього щодо еластичних властивостей судин. Нераціональної вважається комбінація іАПФ і БРА [4, 13].
Для підвищення прихильності пацієнтів до лікування доцільно використовувати фіксовані комбінації препаратів.
Вимоги, яким повинні відповідати фіксовані комбінації:
- безпеку і ефективність компонентів в режимі монотерапії;
- взаємодоповнюючий механізм дії компонентів;
- збалансованість компонентів по біодоступності;
- посилення органопротектівних властивостей при одночасному застосуванні;
- зменшення кількості небажаних явищ і поліпшення переносимості.
висновок
Сьогодні є багато можливостей як для монотерапії, так і для комбінованої антигіпертензивної терапії. Сучасна тенденція фармакотерапії пов'язана з розробкою фіксованих норм комбінації препаратів в малих дозах, а також нових класів препаратів (прямі інгібітори реніну, блокатори рецепторів ендотеліну-1 та ін.). Разом з тим розробляються нові методи діагностики та лікування метаболічних порушень, які виявляються на ранніх етапах або передують підвищують кров'яний тиск. В даний час показано, що такі групи лікарських засобів, як іАПФ, БРА, БМКК, селективні агоністи імідазолінових рецепторів, мають переваги у хворих з метаболічним синдромом в якості засобів лікування і профілактики розвитку серцево-судинних ускладнень.