Віруси проникають в організм через шкіру або слизові оболонки. Багато з них безпосередньо вражають слизові оболонки дихального і шлунково-кишкового трактів: риновіруси, коронавіруси, віруси парагрипу, респіраторно-синцитіальних вірус, ротавіруси. Інші, розмножуючись в слизовій оболонці, потім швидко поширюються по крові, лімфі, нейронам: пікорнавіруси, віруси кору, паротиту, простого герпесу, гепатитів та ін. Деякі - шляхом перенесення комахами та іншими способами потрапляють в кров і органи: альфавіруси, флавівіруси, буньявірусов та ін.
Противірусний імунітет - стан стійкості організму до патогенного вірусу, здійснюване системою імунітету. Однак крім системи імунітету несприйнятливість до інфекції залежить від неіммунітетних факторів.
Вроджена резистентність і імунітет
Резистентність та імунітет до вірусів залежать від комплексу причин і факторів. Існує генетично обумовлена, вроджена, неспецифічна резистентність до вірусної інфекції у одних видів в порівнянні з іншими видами. Тварини не сприйнятливі до багатьох інфекцій людей і, навпаки, людина не хворіє на чуму собак, а останні - на грип, ВІЛ-інфекцією, іншими інфекціями людини. Така резистентність - зазвичай результат відсутності умов у даного виду для паразитування конкретного вірусу. Часто вона залежить від того, що на клітинах цього виду НЕ експресуються рецептори, що зв'язують вірус. Наприклад, для проникнення ВІЛ-вірусу в клітину потрібна молекула-рецептор CD4, що зв'язує його gр120, а також необхідний корецептор CCR5. Вірус Епштейна-Барр зв'язується з CD21 (CR2 рецептор комплементу), вірус кору - з CD46, широко представленої на лейкоцитах та інших тканинах, і т.д. Тому, віруси тропний (володіють спорідненістю) до клітин і тканин, що несе до них рецептори: віруси гепатиту до клітин печінки - гепатоцитах, віруси грипу до епітелію верхніх дихальних шляхів, ВІЛ до Т-хелперів і т.д.
На шляху проникнення вірусів в клітину існують різні неспецифічні бар'єри і фактори резистентності (табл. 3.1).
Вроджена резистентність і імунітет до вірусів
Специфічні Т-кілери, антитіла
Шкіра служить захисним бар'єром проти більшості вірусів і вони можуть проникнути в організм тільки при її пошкодженні. Те ж саме відноситься до слизистих оболонок, де на шляху вірусів є слиз з віроціднимі і віруссвязивающімі факторами, яка видаляється разом з ними. Ферменти слизу, протеази, кисле середовище шлунково-кишкового соку, жовч руйнують багато вірусів. Віруси можуть віддалятися і виділятися усіма органами виділення: нирками з сечею, печінкою з жовчю, секретами екскреторних залоз, як в результаті пошкодження клітин, так і з-за підвищення проникності епітелію.
На епітелії слизових оболонок є фагоцити (макрофаги і нейтрофіли), які можуть нейтралізувати віруси, хоча самі можуть служити для них мішенню, особливо коли вони попередньо не активовані і знаходяться в спокої. Дефензіни епітелію і нейтрофілів руйнують багато вірусів.
Нейтралізувати віруси можуть ЕК-клітини. Найбільш ефективні активовані (наприклад, інтерфероном) ЄК, які з'являються зазвичай через дві доби після проникнення вірусу. ЄК руйнують клітини, уражені вірусом, які втрачають антигени HLA I класу і тому стають «чужими».
Комплемент, активоване вирионом за класичним або альтернативного шляху, може пошкоджувати його суперкапсид. Цей процес більш ефективний, якщо вірусні оболонки покриті антитілами і комплемент активується утворився комплексом антиген-антитіло.
Інтерферони. які можуть міститися в секреті в значній кількості, стимулюють резистентність клітин до вірусів.
Альфа-інтерферон і омега-інтерферон мають противірусну та антипроліферативну, протипухлинну дію. Гамма-інтерферон підсилює синтез HLA-антигенів клітинами, що призводить до прискорення процесів розпізнавання і переробки антигенів, активує природні кілери, Т-і В-лімфоцити, антителогенез, адгезію лейкоцитів і моноцитів, фагоцитоз, позаклітинне і внутрішньоклітинну віроцідность лейкоцитів, підсилює експресію Fc- рецепторів на моноцитах / макрофагах і тому зв'язування ними антитіл.
Інтерферони блокують реплікацію вірусів в клітинах. Вони виробляються клітинами, інфікованими вірусом, а також після стимуляції клітин ліками-Інтерфероногенна або вакцинами. Інтерферони видоспецифічність: людські не впливають на інфекції тварин і навпаки. При стимуляції лейкоцитів вірусними та іншими антигенами вони виділяються в значній кількості. Інтерферони-препарати застосовують для лікування гепатитів, пухлин та інших захворювань.
Інтерферони не блокують проникнення вірусу в клітину та їх противірусний ефект є опосередкованим через зміну клітинного метаболізму.
Сильним специфічним захисним фактором слизових оболонок проти проникнення вірусів служать секреторниеIgA-антитіла, які, зв'язуючись з ними, блокують рецептори вірусів і їх здатність адсорбуватися на клітинах. Однак такі антитіла є або після попередньої імунізації, або після перенесеної інфекції, тобто при наявності імунологічної пам'яті до антигенів даного вірусу.
У плазмі крові або лімфі, куди віруси потрапляють, подолавши бар'єри шкіри або слизової оболонки, вони можуть нейтралізуватися IgM, IgG-антитілами і комплементом, а можливо і Т-кілерами, якщо такі є при наявності Поствакцін імунітету або після перенесеної інфекції.
Критичним моментом у розвитку інфекції є зв'язування поверхневих структур вірусу з мембраною клітини мішені, в якому беруть участь або спеціальні білки і глікопротеїди-рецептори або молекули адгезії. Однак і після проникнення вірусу в клітину у неї є механізм захисту - блокування його реплікації, якщо вона активована інтерфероном.
Антигени вірусів і подолання імунітету
Антигени вірусів - це білки і глікопротеїди їх суперкапсиду, капсида, внутрішні білки-ферменти і нуклеопротеїни. Так, у вірусу грипу основними антигенами служать нейтроамінідаза і гемаглютинін, у вірусу гепатиту В - поверхневий НВs антиген, а також НВе. НВС. у ВІЛ вірусу - його білки р14, 18 і глікопротеїди - gр120 і інші. У вірусу гепатиту А ідентифіковано більше 40 антігенореактівних доменів в структурних і неструктурних білках. Кожна така антигенная молекула має багато антигенних епітопів, тому антитіла до них можуть відрізнятися по специфічності. Крім того, антигенна структура багатьох вірусів може змінюватися, що перешкоджає розвитку імунітету. Протектівнимі властивостями - здатністю індукувати імунітет мають поверхневі, оболонкові антигени вірусів.
Віруси ухиляються від елімінації системою імунітету, змінюючи антигенні властивості. Точкові мутації викликають невеликі зміни (антигенний дрейф), а великі зміни, що призводять до епідемій, можуть виникати в результаті пересортовування сегментів геному або обміну генетичним матеріалом з іншими вірусами, які мають інших господарів (антигенний шифт).
Заражені вірусом клітини експресують на своїй поверхні його антигени, так як оболонки вірусів часто формуються з клітинних мембран. Якщо експресується білок злиття, то клітини утворюють синцитій. Вірусні антигени на поверхні клітин розпізнаються системою імунітету з утворенням антитіл і Т-кілерів. Антитіла і Т-кілери специфічні проти різних епітопів одного антигену.
Імунітет виникає якщо знищуються вільні віріони або / і заражені ними клітини.
Вірусні антигени (поряд з антитілами) можуть бути присутніми в крові та інших біологічних рідинах хворих. Їх виявлення (зазвичай методом ІФА або РІФ) використовується для діагностики інфекцій.
Набутий противірусний імунітет
Резистентність до вірусів в імунній організмі, наприклад, після вакцинації вірусними вакцинами, при інших рівних умовах з неімунних організмом по неспецифічної резистентності, залежить від наявності специфічних факторів імунітету - IgG, IgM, секреторних IgA антитіл, можливо IgD антитіл, а також імунних Т-кілерів .
Всі вірусні антигени є Т-залежними. Антігенпредставляющіе клітини презентують одні вірусні антигени, пов'язані з HLA I класу, CD8 + Т-лімфоцитів, з яких виникають імунні Т-кілери. Інші антигени представляються в комплексі з HLA II класу CD4 + Т-хелперів, які індукують синтез антитіл до вірусних антигенів спочатку IgM, а потім IgG-класу. Антитіла проти вірусних антигенів, навіть в низьких концентраціях, здатні нейтралізувати вірус, блокуючи його рецептори і проникнення через вхідні ворота в кров і / або фіксацію на клітинах-мішенях (IgG, IgM), а також при первинному попаданні його на епітелій слизових - sIgA може пов'язувати їх навіть в епітеліальних клітинах. Це пояснює високу ефективність вакцинації при тривалій профілактиці та ефективність введення специфічних імуноглобулінів для екстреної короткочасної профілактики при багатьох вірусних інфекціях. Антитіла, при їх наявності в достатній кількості, можуть нейтралізувати вільні віріони, особливо в тих випадках, якщо вони знаходяться в крові внеклеточно. Однак антитіла тільки блокують віріони, а їх лізис здійснюють компоненти активованого комплементу. Руйнувати віріон, «покритий» антитілами, можуть клітини, які здійснюють антителозависимую клітинну цитотоксичність. Антитіла ж забезпечують захист і від повторного зараження. Вони ефективні при кору, поліомієліті, паротиті, краснухи, грипі (до конкретного серотипу) та інших інфекціях. При таких інфекціях рівень антитіл відображає напруженість імунітету. Однак антитіла не завжди ефективні проти вірусів, особливо після їх проникнення в клітину.
Поява антитіл у хворих не ліквідує розвинулася ВІЛ-інфекцію, гепатити та інші інфекції. Для цього необхідно додаткове поєднання чинників: активовані макрофаги, Т-кілери, активація интерферонами резистентності до вірусів у клітин-мішеней. У деяких ситуаціях антитільний імунну відповідь перешкоджає розвитку ефективного Т-клітинної відповіді (конкуренція активності Тх 2 і Тх 1). Більш того, покриваючи вірус, але не пошкоджуючи його, антитіла можуть посилювати його проникнення в клітину, зв'язуючись своїми Fc-фрагментами з Fc-рецепторами клітин (наприклад, вірус денге).
Віруси, які проникають в сусідні клітини, минаючи зустріч з антитілами, знищуються механізмами клітинного імунітету. Макрофаги фагоцитують віруси, і багато хто з них руйнують. Фагоцитоз посилюється, якщо вирион опсонірован антитілами. Однак деякі віруси, наприклад ВІЛ, різко активують макрофаги, які виділяють надлишок цитокінів (ІЛ-1, ФНО), що ушкоджують інші клітини, але не віруси.
Важливим фактором противірусного імунітету служать вірусспеціфіческой Т-кілери.
При більшості контрольованих вірусних інфекцій Т-клітини або елімінує вірус, або супрессірует його, що призводить до розвитку нешкідливою персистентной інфекції. Однак, наприклад, ВІЛ інфікує ключові клітини СІ - CD4 + і дезорганізує її реакції. Інфіковані клітини починають експресувати поверхневі вірусні антигени через короткий час після проникнення в них вірусу. Швидке знищення таких клітин цитотоксичними Т-лімфоцитами (рис. 3.2) запобігає реплікацію вірусу, а Т-хелпери 1 типу, виділяючи гамма-інтерферон, пригнічують реплікацію вірусу в здорових клітинах. Вірус-специфічні Т-клітини знаходять як при імунітеті, так і при персистуючої інфекції, однак для імунітету кількість їх повинно бути достатнім.
Т
Мал. 3.2. Лизис вірус-інфікованих клітин Т-кілером
Результат імунної реакції на впровадження вірусів може бути різним: знищення або інактивація самого вірусу без руйнування заражених вірусом клітин; руйнування і елімінація модифікованих вірусом клітин господаря з пошкодженням органів і тканин; елімінація вірусу і пошкодження органів і тканин; відсутність реакції на латентну персистенцию вірусів. Деякі віруси паразитують безпосередньо в клітинах системи імунітету, пошкоджуючи їх і викликаючи імунодефіцит не тільки до своїх антигенів, але і до збудників інших захворювань (цитомегаловірус, вірус імунодефіциту людини та ін.).
Тривалість активного противірусного імунітету становить від кількох місяців до багатьох років (протягом усього життя - до вірусів кору, поліомієліту та ін.). Вона залежить від наявності довгоживучих субпопуляцій Т- і В-клітин пам'яті. Саме феномен імунологічної пам'яті лежить в основі придбаного активного противірусного імунітету. При наявності клітин пам'яті вони швидко активуються антигенами вірусу і виділяючи цитокіни і антитіла, активують інші лейкоцити, що забезпечують захист від інфекції.
Індукція вірусами іммунопатологіі
Крім антигенної мінливості (як способу ухилення від факторів імунітету) білки вірусів можуть мати спільність будови з білками клітин організму - антигенну мімікрію, що заважає розпізнавати їх чужорідність, а в разі розвитку імунної відповіді викликає аутоімунні реакції. Більш того, деякі білки, які продукують вірусами, мають властивості цитокінів і викликають імуномодуляцію.
Віруси блокують процес подання антигену молекулами ГКГ I і II класів, літичної дію ЄК та цитокінового модуляцію експресії молекул HLA.
Імунодефіцити і алергія часто індукуються вірусами. Пригнічення реактивності організму при гострих вірусних інфекціях зазвичай транзиторні, спостерігаються протягом 7-22 днів. Однак в деяких випадках виник імунодефіцит може зберігатися все життя, особливо якщо він виник у плода або новонародженого. Вірусні інфекції зазвичай асоціюються з дефектами Т-клітин.
Вірусна иммуносупрессия відповіді на один инфект може супроводжуватися його гіперактивацією на інші інфекційні антигени або неінфекційні алергени, що спричинює розвиток алергії.
Механізм порушень імунореактивності при вірусних інфекціях може бути обумовлений:
розмноженням вірусу і руйнуванням частини клітин (лімфотропні віруси: Епштейн-Барр трансформують В-лімфоцити, а ВІЛ руйнує CD4 Т-лімфоцити; віруси краснухи, вітряної віспи, герпесу, поліомієліту пригнічують проліферацію Т-лімфоцитів);
активацією макрофагів з виділенням ними цитокінів, що змінюють реактивність (ВІЛ-вірус і ін.), придушенням експресії HLA-DR антигенів на антігенпредставляющіх клітинах, порушенням адгезії, кооперації клітин в імунній відповіді (ВІЛ, віруси гепатитів, грипу та ін.);
апоптозом, індукованим вірусом, деяких субпопуляцій клітин, особливо Т-хелперів; стимуляцією дисбалансу між Тх1 і Тх2, що приводить до розвитку імунодефіциту або алергії (вірус грипу, аденовіруси, вірус кору та ін.);
цітокіноподобним дією вірусних пептидів, зв'язуванням цитокінів вірусними білками, придушенням їх синтезу (цитомегаловірус, віруси гепатиту та ін.);
придушенням бактерицидности нейтрофілів (віруси кору, грипу);
поликлональной активацією Т-і В-лімфоцитів вірусними суперантігеном, що приводить до пригнічення специфічного противірусного відповіді і розвитку аутоімунних реакцій.
Віруси індукують іммунопатологичеськіє процеси. Комплекси «вірусний антиген - антитіло» ушкоджують судини, викликаючи васкуліти, які спостерігаються при багатьох вірусних інфекціях. У сезон грипу збільшується кількість інфарктів, а вакцинація зменшує частоту серцево-судинної патології.
Найбільш часто виникають вірусні Імунокомплексні гломерулонефрити (гепатит В і ін.), Синовіти і артрити. Вірус-специфічні Т-кілери лизируют інфіковані гепатоцити і інші клітини, навіть якщо вони не руйнуються вірусом.