Проблеми взаємодії лікарських засобів в кардіологічній практиці
Кукес В.Г. Семенов А.В. Сичов Д.А.
За даними Всеросійського наукового товариства кардіологів, смертність від серцево-судинних захворювань в РФ становить близько 700 осіб на рік на 100000 населення, що значно вище, ніж в Західній Європі, США та Японії. Іншими словами, в Росії щорічно більше 1 мільйона чоловік помирає від серцево-судинних захворювань. Серед важливих причин цього явища - висока поширеність факторів серцево-судинного ризику: артеріальної гіпертензії, гиперлипидемий, цукрового діабету, куріння. Добре відомо, що корекція факторів ризику реально дозволяє знизити показники серцево-судинної захворюваності та смертності. З практичної точки зору важливо пам'ятати, що рівень артеріального тиску і концентрація холестерину є тими факторами ризику, щодо яких розроблені ефективні заходи фармакотерапії [1].
Спільне призначення декількох лікарських засобів зустрічається в сучасній кардіологічній практиці дуже часто. Так, для артеріальної гіпертензії показано, що монотерапія може бути ефективною у 30-50% хворих з першої та другої ступенем підвищення АТ і лише в рідкісних випадках - при третього ступеня підвищення АТ, наявності ураження органів-мішеней або супутньому цукровому діабеті. Дослідження НОТ переконливо продемонструвало необхідність спільного призначення декількох антигіпертензивних препаратів для досягнення цільового рівня АТ у 63% пацієнтів [2].
Загальні питання взаємодії лікарських засобів
Під взаємодією лікарських засобів (ЛЗ) розуміється зміна ефективності та безпеки одного ЛЗ при одночасному або послідовному його застосуванні з іншими ЛЗ. Клінічно значимими є взаємодії ЛЗ, які змінюють ефективність і безпеку фармакотерапії.
Взаємодія ЛЗ, що приводить до підвищення ефективності і безпеки фармакотерапії, лежить в основі раціонального комбінування ЛЗ. Однак взаємодія ЛЗ, може призводити і до зниження ефективності фармакотерапії (при цьому говорять про нераціональних комбінаціях ЛЗ). Наприклад, практично всі нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) знижують ефективність інгібіторів АПФ при артеріальній гіпертензії. Крім того, комбінації ЛЗ можуть бути небезпечними, якщо підвищують ризик небажаних лікарських реакцій (НЛР).
По механізму розрізняють фармакокинетическое і фармакодинамическое взаємодії ЛЗ. Під фармакокінетичною взаємодією розуміється вплив одного ЛЗ на фармакокінетичні процеси іншого. Результатом фармакокінетичної взаємодії є зміна концентрації ЛЗ в плазмі крові. Фармакокінетична взаємодія ЛЗ може відбуватися на різних рівнях: всмоктування (зміна рН шлункового вмісту, зміна моторики шлунково-кишкового тракту, вплив на активність глікопротеїну Р), розподіл (на рівні зв'язку з білками крові), метаболізм (індукція та інгібування ферментів метаболізму) і виведення (зміна клубочкової фільтрації, зміна канальцевоїсекреції, зміна канальцевої реабсорбції). [3]. З перерахованого вище найбільш значущим і найбільш вивченим представляється взаємодія на рівні метаболізму ЛЗ. В даний час відомо більше 300 ЛС, що впливають на метаболізм інших лікарських засобів. Індукції та інгібіції можуть піддаватися як ферменти I фази метаболізму (ізоферменти цитохрому Р-450), так і ферменти II фази (УДФ-глюкуронилтрансфераза і ін.). Для прогнозування фармакокинетического межлекарственного взаємодії стосовно до конкретних ЛЗ необхідно, зокрема, знати, чи є лікарський засіб субстратом глікопротеїну Р, які ферменти I фази (ізоферменти цитохрому P-450) метаболизируют це ЛЗ, які транспортери беруть участь в його виведенні. З препаратів, часто використовуваних в кардіологічній практиці, субстратами глікопротеїну Р є аторвастатин, ловастатин, лозартан. При їх спільному застосуванні з інгібіторами глікопротеїну Р (верапаміл, азолові протигрибкові засоби, тамоксифен, хінідин) концентрація субстратів може підвищуватися, що може привести до розвитку НЛР. Серед ферментів I фази метаболізму изофермент CYP3А4 метаболизирует близько 60% всіх відомих ЛЗ, в тому числі амлодипін, аторвастатин, верапаміл, дилтіазем, івабрадін, лозартан, ловастатин, ніфедипін. До інгібіторів цього ізоферменту відносяться багато макролідні антибіотики, азолові протигрибкові засоби, а також сік грейпфрута. При їх прийомі метаболізм субстратів CYP3А4 сповільнюється, так що ЛС-субстрат здатне накопичуватися в організмі і викликати НЛР [4].
Під фармакодинамическим взаємодією розуміється вплив одного ЛЗ на процес генерації та реалізації фармакологічного ефекту іншого, при цьому концентрація ЛЗ в плазмі не змінюється. З клінічних позицій фармакодинамічна взаємодія поділяється на антагонізм або синергізм. Під антагонізмом розуміється взаємодія ЛЗ, яке призводить до пригнічення або усунення частини або всіх фармакологічних ефектів одного або декількох ЛЗ. Синергізм же характеризується односпрямованим дією ЛЗ, що забезпечує сильніший фармакологічний ефект, ніж дія кожного ЛЗ окремо. Основні види синергізму: адитивна дія (при якому фармакологічний ефект комбінації більше, ніж дія одного з компонентів, але менше передбачуваного ефекту їх суми), суммация (фармакологічний ефект комбінації ЛЗ приблизно дорівнює сумі кожного з них) і потенціювання (кінцевий фармакологічний ефект комбінації ЛЗ більше суми ефектів кожного компонента комбінації). Для передбачення фармакодинамічної взаємодії досить уявляти собі механізм дії препаратів [3].
Взаємодія антигіпертензивних лікарських засобів
Як відомо, цілями терапії артеріальної гіпертензії (АГ) є збільшення тривалості життя пацієнта, запобігання фатальних ускладнень: інфаркту міокарда, інсульту, ниркової недостатності, облітеруючих захворювань судин нижніх кінцівок; поліпшення якості життя пацієнта, запобігання ускладнень, що призводять до інвалідизації, профілактика гіпертонічних кризів шляхом досягнення цільових значень АТ. Загальновизнано, що обов'язковим фоном лікування артеріальної гіпертензії є немедикаментозні заходи (зниження надмірної ваги тіла, обмеження споживання солі, спиртних напоїв, регулярні фізичні вправи і ін.). Однак фармакотерапія артеріальної гіпертензії представляється не менш важливим. Вона включає діуретики (і перш за все индапамид), b-адреноблокатори (атенолол, метопролол, карведилол та ін.), Антагоністи кальцію (пролонговані лікарські форми ніфедипіну, амлодипін), інгібітори АПФ (еналаприл, цілазапріл і ін.), Антагоністи ангіотензинових рецепторів, b-адреноблокатори, агоністи центральних імідазолінових рецепторів.
До переваг комбінованої терапії відносяться взаємне потенціювання антигіпертензивної дії, а значить, підвищення ефективності терапії, зниження частоти НЛР (тому що більшість з них носить дозозалежний характер або ЛЗ нівелюють НЛР один одного), збільшення прихильності терапії (тому що знижується кількість прийнятих таблеток). Серед комбінацій двох антигіпертензивних препаратів ефективними і безпечними вважаються: інгібітор АПФ (цілазапріл) + діуретик (індапамід МВ); діуретик (індапамід МВ) + b-адреноблокатор (атенолол, карведилол); діуретик (індапамід МВ) + антагоніст ангіотензинових рецепторів; дигідропіридиновий антагоніст кальцію (Амлотоп) + b-адреноблокатор (атенолол, карведилол); антагоніст кальцію (Амлотоп) + інгібітор АПФ (цілазапріл); антагоніст кальцію (Амлотоп) + діуретик (індапамід МВ); a-адреноблокатор + b-блокатор (атенолол, карведилол); агоніст центральних імідазолінових рецепторів + діуретик (індапамід МВ). Раціональні комбінації наочно показані на малюнку 1.
Як приклад раціональної комбінації інгібітора АПФ та споріднені діуретики можна запропонувати спільне застосування препаратів цілазапріл і индапамид МВ. До переваг такої комбінації відносяться швидке досягнення цільового АТ, підвищення ефективності терапії, нівелювання НЛР индапамида. Побічні ефекти индапамида пов'язані з тим, що він збільшує натрійурез і викликає «рефлекторну» активацію ренін-ангіотензинової системи, а також сприяє гіпокаліємії, тоді як цілазапріл надає зворотну дію (пригнічує ренін-ангіотензинову систему і затримує калій в організмі). Дана комбінація особливо показана при АГ у літніх пацієнтів, ізольованою систолічною гіпертензії, поєднанні АГ з серцевою недостатністю, дисфункцією лівого шлуночка, нефропатія, в т.ч. діабетичної [6].
Інша раціональна комбінація - дигідропіридиновий антагоніст кальцію амлодипін (Амлотоп) і інгібітор АПФ цілазапріл також сприяє підвищенню ефективності та безпеки терапії, швидкому досягненню цільового АТ, нівелювання НЛР Амлотопа. В даному випадку цілазапріл блокує активацію симпатоадреналової і ренін-ангіотензинової систем, розвивається у відповідь на вазодилатацію при застосуванні амлодипіну (Амлотопа) і здатну привести до тахікардії, аритмії і набряків гомілок. Амлодипін (Амлотопа) з цілазапрілом забезпечує максимальну ефективність і безпеку терапії, і особливо показана при лікуванні АГ у літніх пацієнтів, при ізольованою систолічною гіпертензії, поєднанні АГ з ІХС (коду протипоказано застосування b-адреноблокаторів або є їх непереносимість), із захворюваннями периферичних судин (в т.ч. атеросклероз) [5,6].
Вибір з двох зазначених комбінацій повинен грунтуватися на ступеня підвищення артеріального тиску. При першій (140-160 / 90-95) ступеня доцільно застосовувати индапамид МВ і цілазапріл. При третього ступеня (АТ більше 180 / більше 100) переваги має комбінація амлодипін (Амлотоп) + цілазапріл. Тоді як для терапії АГ другого ступеня (160-180 / 95-100) обидві комбінації рівнозначні [5].
Крім раціональної комбінованої терапії, можлива взаємодія гіпотензивних ЛЗ з препаратами інших груп, що приводить до неефективності лікування або посилення НЛР. Як уже зазначалося, НПЗП знижують ефективність деяких гіпотензивних засобів (в більшій мірі інгібіторів АПФ, але також і діуретиків, і b-адреноблокаторів) за рахунок пригнічення утворення вазодилатуючих простагландинів в нирках і сприяють гіперкаліємії. Подібної взаємодії позбавлені антагоністи кальцію, і, зокрема, амлодипін (Амлотоп). Спільне застосування інгібіторів АПФ з калійзберігаючимидіуретиками і препаратами калію небажано (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю у зв'язку з ризиком гіперкаліємії). Застосування вітаміну D викликає гіперкальціємію, що призводить до зниження ефективності антагоністів кальцію. У свою чергу, протигрибкові азолові препарати (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та ін.), Будучи інгібіторами ізоферменту CYP3А4, призводять до збільшення концентрації антагоністів кальцію в плазмі, що може проявитися у вигляді НЛР [3].
Взаємодія гиполипидемических лікарських засобів
При дисліпідемія медикаментозна терапія також є частиною комплексного підходу і проводиться на тлі виконання дієтичних рекомендацій. Часто застосовується монотерапія, а вибір препарату базується на конкретному типі гіперліпідемії і переважному підвищенні того чи іншого типу ліпідів крові. Препаратами вибору при більшості гиперлипидемий є статини. При цьому найбільш часто в клінічній практиці застосовуються препарати ловастатину і аторвастатину. Ловастатин (Кардіостатін) - найбільш перевірений «часом», в той час як аторвастатин (Атомакс) - один з найактивніших статинів з додатковим впливом на тригліцериди. Фібрати доцільно призначати лише хворим з ізольованою гіпертригліцеридемією (фенотип IV) в поєднанні з низьким рівнем ХС ЛПВЩ, а також при комбінованої гіперліпідемії (фенотип IIb, III).
У ряді випадків при терапії дисліпідемій також використовують комбінації ЛЗ. На додаток до лікування дієтою і статинів при первинній гіперхолестеринемії, сімейної гомозиготною гіперхолестеринемії, а також при сімейної гомозиготною сітостеролеміі використовується езетіміба - нове гіполіпідемічний засіб, вибірково гнітюче всмоктування холестерину в кишечнику і застосовується в комбінації зі статинами. Дана комбінація є раціональною.
В інших випадках, при поєднанні гіперхолестеринемії і гіпертригліцеридемії статини можуть застосовуватися в комбінації з нікотиновою кислотою і фібратами. Слід, однак, пам'ятати, що спільний прийом статинів і нікотинової кислоти пов'язаний зі збільшенням ризику міопатії і ураження печінки. Що стосується спільного застосування статинів та фібратів, то відомо, що гемфіброзил, що є інгібітором транспортера органічних аніонів OATP-С (бере участь у виведенні статинів) та ізоферменту CYP2C8, підвищує максимальну концентрацію статинів в плазмі крові, що асоціюється з підвищеним ризиком розвитку рабдоміолізу.
Для прогнозування взаємодії статинів з препаратами інших груп важливо знати індивідуальні ізоферменти цитохрому Р-450, що беруть участь в їх біотрансофрмаціі, і транспортери, які беруть участь у виведенні статинів (табл. 1)
Концентрацію аторвастатину здатні підвищувати ітраконазол (інгібітор CYP3A4), ритонавір (інгібітор CYP3A4), еритроміцин (інгібітор CYP3A4 і глікопротеїну-Р), кларитроміцин (інгібітор CYP3A4 і глікопротеїну-Р), циклоспорин (інгібітор глікопротеїну-Р і ОАТР-С), гемфіброзил ( інгібітор UGT1A1, UGT1A3 і ОАТР-с), що асоціюється з підвищенням ризику НЛР і, зокрема, міопатії і рабдоміолізу [7]. Крім того, широко обговорюється питання про можливу взаємодію аторвастатину з клопідогрелем на рівні CYP3A4. У ряді досліджень показано, що аторвастатин зменшує антиагрегантну дію клопідогрелю, але для визначення клінічного значення взаємодії аторовастатіна і клопідогрелю необхідно більше даних [8,9].
Ловастатин здатний викликати НЛР при спільному застосуванні з ЛЗ, які є інгібіторами або індукторами CYP3A4 і (або) глікопротеїну-Р, такими як флуконазол (інгібітор CYP3A4) [10]. Особливо небезпечне поєднання ловастатину з ЛЗ, одночасно ингибирующими CYP3A4 і глікопротеїн-Р, тому що при цьому пригнічується не тільки біотрансформація, а й виведення b-гідроксикислотного метаболіту ловастатину, що призводить до підвищення його концентрації і асоціюється з високим ризиком розвитку рабдоміолізу [11]. Наприклад, ітраконазол, циклоспорин (інгібітори CYP3A4 і глікопротеїну-Р) значно підвищують максимальну концентрацію b-гідроксикислотного метаболіту ловастатину. Причиною підвищення концентрації b-гідроксикислотного метаболіту ловастатину при його спільному застосуванні з гемфіброзилом є пригнічення глюкуронізації. У подібних випадках зростає ризик розвитку рабдоміолізу [12].
1. Для проведення оптимальної індивідуалізованої фармакотерапії необхідне розуміння фармакодинамических і фармакокінетичних процесів, що лежать в основі межлекарственних взаємодій.
2. Знання раціональних, нераціональних і небезпечних комбінацій дозволяє підвищити ефективність терапії і нівелювати побічні ефекти лікарських засобів, в т.ч. при лікуванні таких значущих захворювань, як артеріальна гіпертензія і гіперліпідемія.
3. Препарати, що застосовуються в кардіологічній практиці, можуть вступати у взаємодію з низкою інших лікарських засобів (азолові протигрибкові засоби, макролідні антибіотики та ін.), Що призначаються з приводу супутніх захворювань, і в результаті такої взаємодії надавати небажані ефекти при прийомі в звичайних дозах .