· Базальна мембрана товщиною до 300 нм формується за рахунок синтетичної активності подоцитів і мезангіальних клітин. Основу базальної мембрани утворює мелкоячеистая мережу, утворена молекулами колагену типу IV, ламініну і зв'язують їх Сульфатовані глікопротеїну ентактіна. Негативно заряджені ланцюга гепарансульфату, присутні в складі протеогліканів базальної мембрани, перешкоджає проходженню крізь неї аніонів, в тому числі і аніонних білків плазми. Речовини з Mr до 1 кБ проходять через базальну мембрану вільно, до 10 кД в обмеженій кількості, а понад 50 кД - в незначних кількостях.
Мезангіальні клітини Внутрішній листок капсули в повному обсязі покриває кожен окремий капіляр клубочка. Між капілярами, що не мають в таких місцях загальної з епітелієм базальної мембрани, розташовуються отростчатие мезангіальної клітини. У цитоплазмі мезангіальних клітин у великій кількості присутні мікрофіламенти. Тому мезангіальної клітини мають скорочувальної активністю і здатні зменшувати площу зовнішньої поверхні стінки капілярів, через яку відбувається фільтрація, знижуючи таким чином її рівень. Мезангіальні клітини фагоцитуються залишки базальних мембран і синтезують макромолекули міжклітинної речовини, а також фактор активації тромбоцитів (PAF).
· Фільтраційні щілини утворені лабіринтом щілиноподібних просторів між малими ніжками подоцитів. Фільтраційні щілини мають ширину близько 25 нм і затягнуті щілинними діафрагмами (мережа з осередками розмірами від 4 до 14 нм). Щілинні діафрагми містять негативно заряджені глікопротеїни, білок Нефрин, а в ділянках з'єднання діафрагм з плазмолеммой ніжок подоцитів присутній білок щільних контактів. Ніжки подоцитів (за рахунок актінових микрофиламентов) в широких межах змінюють свою товщину, що неминуче позначається на ширині фільтраційних щілин.
Клубочкову фільтрацію характеризують різні параметри (об'єм фільтрату, швидкість клубочкової фільтрації - СКФ, ефективне фільтраційне тиск, показник фільтрації, різниці осмотичного тиску між просвітом капіляра і порожниною епітеліальної капсули, характер фільтровану іонів і молекул).
· Обсяг первинної сечі (відфільтрованої плазми крові) становить 10% від обсягу крові (20% від обсягу плазми), що протікає по капілярах клубочка (для дорослої людини 10% від 1800 л крові / сут = 180 л ультрафільтрату / сут, або 125 мл / хв).
· СКФ визначають з рівняння:
де Kf - коефіцієнт фільтрації, а PUF - ефективне фільтраційне тиск.
Коефіцієнт фільтрації (Kf) залежить від гідравлічної провідності клубочкової капілярів і площі фільтрації. При СКФ 125 мл / хв і при PUF 10 мм рт.ст. величина Kf становить приблизно 12,5 мл / хв / мм рт.ст. (На 100 г маси нирки - 4,2 мл / хв / мм рт.ст. що мінімально в 200 разів більше, ніж Kf в будь-який інший тканини. Збільшення значення Kf підвищує СКФ. Зменшення значення Kf знижує СКФ.
· Міогенний відповідь полягає в скороченні або розслабленні ГМК, циркулярно орієнтованих по відношенню до просвіту приносить артеріоли, що призводить до вазоконстрикції або вазодилатації кровоносної судини відповідно. Підвищення системного АТ збільшує просвіт приносять артеріол. Це активує (відкриває) чутливі до розтягування катіонні канали ГМК, відбувається деполяризація плазмолеми ГМК, надходження Ca2 + в цитозоль і скорочення ГМК. Просвіт судин зменшується, збільшуючи опір приносить артеріоли. В результаті зменшується СКФ.
Гладеньких м'язів стінки приносить артеріоли мають рецептори до аденозину, їх взаємодія з виділяється з клітин щільної плями аденозином призводять до вступу Ca 2+ в цитозоль, скорочення ГМК, вазоконстрикції, збільшення опору приносить артеріоли і зменшення СКФ.
Зернисті клітини стінки приносить артеріоли також отримують сигнали від клітин щільної плями. Основна функція цих клітин - синтез ферменту реніну, що надходить в загальний кровотік. Субстрат реніну - ангиотензиноген, подальші перетворення якого призводять до появи в крові ангіотензину II - потужного вазоконстриктора, що має і інші ефекти, в тому числі і на механізм канальцевої-клубочкової зворотного зв'язку.
Мезангіальні клітини мають рецептори ангіотензину II, атриопептин і вазопресину. Вазопресин і ангіотензин II стимулюють скорочення мезангіальних клітин. Так як в цитоплазмі клітин у великій кількості присутні мікрофіламенти, то клітини мають скорочувальної активністю і здатні зменшувати площу зовнішньої поверхні стінки капілярів, через яку відбувається фільтрація, знижуючи таким чином її рівень.
Сосудістоактівние регулятори В регуляції ниркового кровотоку і СКФ бере участь безліч гормонів і нейромедіаторів: ангіотензин II, норадреналін, адреналін, дофамін, вазопресин (АДГ), атриопептин, ендотеліну, Пг, лейкотрієни і оксид азоту.
· Ангіотензин II має кілька ефектів на ниркову гемодинаміку: звуження просвітів приносить і виносить артеріол, збільшення чутливості ГМК приносить артеріоли до сигналів від клітин щільної плями і стимуляція скорочень мезангіальних клітин. Сумарний ефект: зменшення перфузії нирки і СКФ.
· Норадреналин, що виділяється з терминалей постгангліонарних нервових волокон симпатичного відділу нервової системи, призводить до вазоконстрикції ниркових судин (це значно зменшує як нирковий кровообіг, так і фільтрацію) і стимулює секрецію реніну з зернистих клітин приносить артеріоли (див. Рис. 26-8, Г ). Такі ж ефекти має і секретується Хромафінні клітинами мозкової речовини надниркових залоз адреналін.
· Вазопрессин. як і ангіотензин II, стимулює скорочення мезангіальних клітин, що призводить до зменшення фільтрації.
· Атриопептин (передсердний натріуретіческій фактор) - потужний вазодилататор - розширюючи просвіт і приносить, і виносить артеріол, значно збільшує перфузію паренхіми нирки, що призводить до збільшення СКФ. Атриопептин також пригнічує секрецію реніну і зменшує чутливість клітин щільної плями.
· Дофамин. виділяється з нервових терміналі дофамінергічних нервових волокон нирки, взаємодіє з рецепторами в стінці кровоносних судин і викликає вазодилатацію.
· ЕНДОТЕЛІНУ. секретуються під впливом норадреналіну і ангіотензину II з ендотелію кровоносних судин кори нирки і з мезангіальних клітин, викликають місцевий судинозвужувальний ефект і значно знижують як перфузію нирки, так і СКФ.
· Простагландини в нирці синтезують судинні ГМК, клітини ендотелію, мезангия, інтерстиціальні і ниркових канальців. Судинорозширювальний ефект Пг проявляється при хірургічних операціях, крововтраті та інших стресових ситуаціях, коли на перший план виступають судинозвужувальні симпатичні впливи і активізується ренін-ангіотензинової системи.
· Лейкотрієни надають місцевий судинозвужувальний ефект, зменшуючи при запальних процесах нирковий кровообіг і СКФ.
· Оксид азоту, що виділяється клітинами ендотелію, надає потужний судинорозширювальний ефект особливо при викликаної норадреналином і ангиотензином II вазоконстрикції. Фактори, що збільшують реабсорбцію Na +, тобто призводять до затримки Na + і води в організмі: альдостерон, вазопресин (АДГ) і впливу симпатичного відділу нервової системи.
Альдостерон стимулює реабсорбцію Na + в збірних трубочках та протоках, що становить лише 3% відфільтрованого Na +, але свідомо більше щоденного надходження Na + в організм. Під впливом альдостерону відбувається збільшення транскрипції генів, що кодують натрієві і калієві канали апикальной і Na +, K + -АТФази базолатеральной поверхні головних клітин. Аргінін вазопресин (АДГ), взаємодіючи з пов'язаними з Gs-білком рецепторами, що призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ і подальшим ефектів на білки-мішені, стимулює реабсорбцію Na + в товстому відділі петлі Хенлі і в збірних трубочках і протоках. Сумарний ефект вазопресину (АДГ) на мочеобразовательную функцію нирок - освіту концентрованої сечі, тобто затримка в організмі води. Цей ефект досягається збільшенням проникності для води стінки збірних трубок і проток, в результаті вода виходить з просвіту цих канальців в гіпертонічний інтерстицій. Норадреналін. звільняється з терминалей симпатичного відділу нервової системи, через α-адренергічні рецептори активує Na +, K + -АТФази базолатеральной і Na + -H + -іонообменнік апікальній поверхні клітин канальців.
Фактори що зменшують реабсорбцію Na +, тобто призводять до посилення діурезу і потенційно можуть привести до втрати Na + і зневоднення організму: атриопептин, Пг, брадикінін, дофамін і ендогенний інгібітор Na +, K + -АТФази. Атриопептин (за допомогою стимуляції рецепторной гуанілатциклази і збільшення внутрішньоклітинної концентрації цГМФ) пригнічує активність катіонних каналів на верхівкової поверхні клітин збірних протоків. Крім того, атриопептин побічно зменшує реабсорбцію Na +, збільшуючи СКФ, перфузію нирок, секрецію реніну і вазопресину (АДГ). Простагландин E2 та брадикинин, діючи через протеїн C і фосфоріліруя Na + -канали на канальцевої поверхні епітелію, пригнічують реабсорбцію Na +. Дофамін через D1- і D2-рецептори збільшують внутрішньоклітинну концентрацію цАМФ, що призводить до пригнічення активності Na +, K + - АТФази базолатеральной і Na + -H + -іонообменніка апікальній поверхні клітин канальців.
Реабсорбція води по всій довжині ниркових канальців відбувається тільки пасивно. З 170 л відфільтрованої води в проксимальних канальцях реабсорбується 67%, в петлі Хенлі - 15%, від 10 до 15% - в збірних трубках і протоках, не відбувається реабсорбції води в дистальному канальці нефрона. Реабсорбцію води забезпечують мембранні водні пори - аквапоріни різних типів. Різні ЛЗ (діуретики), пригнічуючи реабсорбцію Na +, збільшують екскрецію і Na +, і води, тим самим зменшуючи в організмі обсяг позаклітинної рідини. Аквапоріни (AQP) - сімейство мембранних пор для води (рис. 26-10). Ідентифіковано 10 аквапорінов. AQP3, AQP7 і AQP9 додатково проникні для гліцерину та інших невеликих молекул, а AQP0, AQP1, AQP2, AQP4, AQP5 - тільки для води. AQP1 з'являється в еритроцитах після народження майже миттєво з формуванням здатності нирки концентрувати сечу (ймовірно, AQP1 сприяє регидратации еритроцитів, зневоднених в гіпертонічної середовищі капілярів мозкової частини нирки). Експресія AQP1 відбувається в нирці (проксимальні звиті канальці і тонкий відділ петлі Хенлі) плода, починаючи з другого триместру вагітності. Повної експресії цей водний канал досягає після народження, що пов'язують зі здатністю нирки концентрувати сечу. AQP2 експресується тільки в збірних трубочках нирки. Активність цього каналу регулює вазопресин (АДГ), збільшуючи реабсорбцію води з просвіту трубочок в міжклітинний простір. AQP3 - водний канал базолатеральних мембран збірних трубочок нирки. AQP4 експресується в клітинах епендімного вистилання судинного сплетення шлуночків і водопроводу мозку, в синтезують вазопресин нейросекреторну нейронах гіпоталамуса. AQP4 розцінюють як осморецептори.
Реабсорбція калію відбувається в усіх відділах ниркових канальців, в тому числі в проксимальних канальцях (80%), петлі Хенлі (10%) і в більш дистальних канальцях (10%).
· При низькому вмісті калію в дієті все ниркові канальці реабсорбируют K +, при цьому в екскретіруемие сечі залишається не більше 3% від відфільтрованого калію. Однак, при тривалій недостатності калію в дієті можливий розвиток небезпечної гіпокаліємії.
· При нормальному або підвищеному вмісті калію в дієті до реабсорбції приєднується регульована секреція калію, яка відбувається в збірних трубочках і протоках.
· Регуляція секреції K +. Посилюють секрецію калію діуретики, низька [CI-] в просвіті канальців, альдостерон.
Концентрація глюкози в плазмі крові натще - 4-5,5 мМ (3,58-6,05 ммоль / л, 85-115 мг%). У нирках глюкоза фільтрується повністю і практично повністю і активно (проти концентраційного градієнта) реабсорбируется в початкових відділах проксимального відділу нефронів. Секреції глюкози немає, тому з сечею виводяться слідові кількості цього цукру. Глюкоза надходить в епітелій канальців за допомогою активного поєднаного транспорту з Na + (Електрогене контранспортёри SGLT), а залишає клітини полегшеної дифузії через Na + -Незалежні транспортери GLUT.
Поріг екскреції глюкози з сечею - 250 мг% (
14 мМ). При подальшому збільшенні концентрації глюкози в плазмі крові екскреція лінійно зростає. Оскільки поріг екскреції значно вище нормальної концентрації глюкози (
5,5 мМ), і організм ретельно підтримує цей параметр, здорові особи не екскретують глюкозу з сечею. Навіть при цукровому діабеті глюкозурія не виникає до перевищень порога екскреції.
Амінокислоти. Концентрація L-амінокислот в крові близько 2,4 мМ. Це переважно всмоктатися в ШКТ амінокислоти. У нирках фільтруються всі амінокислоти, 98% - всмоктується в проксимальних звивистих канальців по трансклеточному шляху за допомогою різних Na + -залежних котранспортёров і Na + -Незалежні полегшеної дифузії, вихід амінокислот в міжклітинний простір відбувається за механізмом полегшеної дифузії.
Олігопептиди і білки Фільтрація. Вважають, що макромолекули з мовляв. масою понад 40 000 НЕ фільтруються. Однак, цей орієнтовний поріг не абсолютний. Наприклад, концентрація альбуміну в фільтраті дуже низька (від 4 до 20 мг / л, тобто від 0,01% до 0,05% від концентрації альбуміну в плазмі крові); проте, при СКФ 180 л / сут, кількість відфільтрованого альбуміну становить 0,7-3,6 г / сут. У той же час екскреція альбуміну з сечею - близько 30 мг / сут. Таким чином, реабсорбируется до 99% відфільтрованого альбуміну. Реабсорбція. Перенесення олигопептидов через щіткова облямівка здійснюють H + -залежні котранспортёри, тоді як білки надходять в клітини шляхом опосередкованого рецепторами ендоцитозу. Ендоцітозного бульбашки зливаються з лізосомами, де відбувається гідроліз білків до амінокислот і олігопептидів. Олігопептиди розщеплюються пептидазами до амінокислот як в щіткової облямівки, так і в цитоплазмі епітеліальних клітин. Амінокислоти надходять в інтерстицій за механізмом полегшеної дифузії.
Карбонові кислоти. Монокарбоксілати (лактат, піруват, ацетоацетат), солі ді-і трикарбонових кислот (малат, сукцинат і цитрат) реабсорбируются трансклеточно практично повністю в проксимальних звивистих канальців. Екскреція карбонових кислот - кетонових тіл (ацетоацетат і b-гидроксибутират - відбувається при голодуванні чи цукровому діабеті.
Органічні аніони. Різні органічні аніони (метаболіти ендогенно катаболізіруемих з'єднань і екзогенно надійшли ЛЗ, а також парааміногіппуроваякислота) як фільтруються, так і секретуються. Секреція цих аніонів (в тому числі оксалатів, солей жовчних кислот, пеніциліну) відбувається в проксимальних і дистальних відділах нефрона за допомогою аніонообменнікі (в обмін на Cl-, урати і OH- просвіту канальців) ..
Органічні катіони [як безліч ендогенних (в тому числі нейромедіатори і креатинін), так і екзогенних (наприклад, морфін, хінін, амілорид] секретируются протягом другої половини проксимального відділу нефрона. Їх поглинання з інтерстицію відбувається за допомогою полегшеної дифузії, а вихід в просвіт канальців здійснює протонно-катіонний обмінник.
Фосфати. У нирках фільтруються фосфати в іонізованої і комплексної формах. Щодоби фільтрується приблизно на порядок величини більше вмісту фосфатів в міжклітинної рідини і майже стільки ж реабсорбируется в проксимальному відділі нефрона за допомогою котранспортёра натрію і фосфатів. Гормон паращитовидної залози пригнічує активність цього транспортера. Деяка кількість фосфатів секретується в просвіт канальців.
Кальцій. Концентрація елементного кальцію в плазмі крові - 2,2-2,7 мМ. Близько 40% кальцію пов'язано з білками і в нирках не фільтрується, 60% кальцію фільтрується з крові, це кальцій карбонатів, цитратів, фосфатів і сульфатів (15%) і іонізований кальцій (45%, 1,0-1,3 мМ). 99,5% відфільтрованого кальцію реабсорбується: 65% в проксимальному відділі (цей процес відбувається автоматично і гормонально не контролюється), 35% в товстому відділі петлі Хенлі і дистальних звивистих канальців (в цих канальцях відбувається гормональний контроль реабсорбції Ca2 +). Гормон паращитовидної залози і вітамін D стимулюють реабсорбцію Ca2 +, тоді як [Ca2 +] в плазмі крові - пригнічують реабсорбцію Ca2 +.
Магній. Концентрація магнію в плазмі крові - 0,8-1,0 мМ (1,8-2,2 мг%), 30% магнію пов'язано з білками. 70% магнію фільтрується в нирках: з них менше 10% знаходиться в складі фосфатів, цитратів і оксалатів, 60% - іонізований магній (Mg2 +). Менше 5% відфільтрованого магнію виводиться з сечею, 95% реабсорбується переважно по навколо-шляхах у всіх відділах нефрона, але головним чином (70%) в товстому висхідному коліні петлі Хенлі. Гормон паращитовидної залози посилює реабсорбцію у всіх канальцях нефрона.
Легкі і нирки мають першорядне значення для підтримки кислотно-лужної рівноваги крові шляхом контролю за компонентами її буферних систем - CO2 і HCO3 -.
Необхідний вихідний рівень знань: