клінічна фармакологія
Капецитабін - похідне фторпіримідину карбамат, пероральний цитостатик, активуються в тканини пухлини і надає на неї селективну цитотоксичну дію. In vitro капецитабин не володіє цитотоксическим ефектом, in vivo перетворюється в 5-фторурацил (5-ФУ), який піддається подальшому метаболізму. Освіта 5-ФУ відбувається в тканині пухлини під дією пухлинного ангиогенного фактора - тимідинфосфорилази, що зводить до мінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.
Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у 5-ФУ створює більш високі концентрації препарату в тканинах пухлини, ніж в навколишніх здорових тканинах. Активність тимідинфосфорилази в первинної колоректальной пухлини так само в 4 рази вище, ніж в прилеглих здорових тканинах.
У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, колоректальний рак, шийки матки і яєчників, міститься більш висока концентрація тимідинфосфорилази, здатна перетворювати 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторурідін) в 5-ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах. Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксіурідіна монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторурідіна трифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини за допомогою двох різних механізмів.
По-перше, ФдУМФ і фолатний кофактор N5-10-метилентетрагідрофолат зв'язуються з тіміділатсінтазой (ТС) з утворенням ковалентно зв'язаного третинного комплексу. Це зв'язування пригнічує утворення тимідилату з урацила. Тім йди лат є необхідним попередником тімідінтріфосфата, який, в свою чергу, вкрай важливий для синтезу ДНК, так що брак цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу.
По-друге, в процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замість уридину трифосфата (УТФ). Ця метаболічна "помилка" порушує процесинг РНК і синтез білка.
Після прийому всередину капецитабин всмоктується швидко і повністю, після чого відбувається його трансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцітідін (5'-ДФЦТ) і 5'-ДФУР. Їжа зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте на величину площі під кривою "концентрація-час" (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ впливає незначно. При одноразового прийому капецитабіну пацієнтами з солідними пухлинами (Cmax) капецитабіну склала 2,96 мкг / мл, 5'-ДФУР - 5,73 мкг / мл. Час досягнення максимальної концентрації (Tmax) капецитабіну - 2 год (0,27-4,05 год), 5'-ДФУР - 2 ч (0,5-4,13 год). AUC0-24 ч для капецитабіну склала 3,97 мкг × год / мл, для 5'-ДФУР - 10,87 мкг × год / мл; AUCinf капецитабіну - 5,12 мкг × год / мл, 5'-ДФУР - 12,1 мкг × год / мл.
Розподіл (зв'язування з білками)
In vitro капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв'язуються з білками (головним чином, з сироватковим альбуміном) на 54%, 10%, 62% і 10%, відповідно.
Капецитабін первинно метаболізується в печінці під впливом карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під впливом цитидиндезамінази, що знаходиться в основному в печінці і пухлинних тканинах. Подальша трансформація до активного цитостатического метаболіту 5-ФУ відбувається переважно в тканині пухлини під впливом тимідинфосфорилази. Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними тільки після перетворення в 5-ФУ і метаболіти 5-ФУ.
5-ФУ в подальшому катаболізується з утворенням неактивних метаболітів - дигідро-5-фторурацилу (ФУН2), 5-фторуреідопропіоновой кислоти (ФУПК) і α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ) під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції .
T1 / 2 капецитабіну, 5'-ДФУР, склав близько 0,8 і 0,6 год відповідно. У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ носять дозозалежний характер.
Після прийому капецитабіну всередину його метаболіти виводяться головним чином з сечею. Велика частина (близько 95%) прийнятої дози капецитабіну виводиться з сечею (основним метаболітом в сечі є ФБАЛ (близько 57% прийнятої дози), близько 3% прийнятої дози - в незміненому вигляді). З калом виводиться близько 2,6%.
Фармакокінетика в різних клінічних групах
Пол, наявність або відсутність метастазів в печінці до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT не чинили достовірного впливу на фармакокінетичні властивості 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.
Хворі з метастатичним ураженням печінки: у хворих з легким та помірним ступенем порушень функції печінки, обумовлених метастазами, клінічно значущої зміни фармакокінетики капецитабіну не відбувається. Дані з фармакокінетики у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні.
Хворі з порушенням функції нирок: фармакокінетика капецитабіну і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР - безпосередній попередник 5-ФУ (AUC збільшується приблизно на 35% при зниженні КК на 50%).
Хворі похилого віку: вік не впливав на фармакокінетику 5'-ДФУР і 5-ФУ.
Раса. Фармакокінетика капецитабіну у пацієнтів негроїдної раси не відрізнялася від такої у хворих європеоїдної раси.