Modern definition of children and teenager human papillomavirus infection: epidemiology, etiology and pathogenesis (literature review)
Bychkova O.S. Kokolina V.F.
Russian Children's Clinical Hospital (RDKB), RSMU Moscow
The present day's literature review of children and teenager human papillomavirus infection with key issues of viral papilloma infection epidemiology, etiology and pathogenesis is given.
Key words: human papillomavirus infection, epidemiology, etiology, pathogenesis, children and teenagers.
Аногенітальну папіломавірусна інфекція (ПВІ) є однією з найбільш поширених інфекцій у всьому світі. Щорічно в США реєструється понад 6,2 мільйона нових випадків (ПВІ) та більше 20 мільйонів чоловік вже інфіковані вірусом папіломи людини (ВПЛ). [1,2,3,4]. Багато дослідників відзначають значне омолодження інфікованості ВПЛ. [5] У Канаді інфікованість населення ВПЛ коливається за даними різних досліджень від 11 до 29%, з превалюванням осіб молодше 25 років. [6].
Рак шийки матки (РШМ) - перший вірусіндукований солідний рак, виявлений у людини. [12] У зразках тканин РШМ отриманих з 22 країн світу, ВПЛ виявлявся в 99,7% випадків. [13]
При цьому ВПЛ 16 і 18 типів асоціюються з 70% сквамозно-клітинною карциномою і 80% випадків з аденокарциномою шийки матки. У 20% випадків РШМ визначається ВПЛ 31, 33, 35, 45, 52, 58 типів. [18,19,20].
Цілком природно, що епідемія ВПЛ - інфекції у дорослих не могла не відбитися на показниках поширеності цієї інфекції у дітей. Саме тому захворюваність ПВІ аногенітальний області у дітей препубертатного віку, так само збільшується. Як російські, так і зарубіжні дослідники, відзначають неухильне зростання захворюваності дітей препубертатного віку і підлітків, інфекціями передаються статевим шляхом, в тому числі ПВІ аногенітальний області та лише частково пояснюють цю тенденцію збільшенням числа дітей, рано починають статеве життя. Крім сексуального шляху передачі, можливий горизонтальний і вертикальний шляхи передачі від інфікованих батьків - дітям.
Природний перебіг ВПЛ - інфекції у дітей.
При вивченні особливостей перебігу ВПЛ - інфекції у дітей було виявлено, що протягом 5 річного періоду спостереження спонтанна регресія аногенітальних бородавок спостерігалася в 76% випадків. При цьому у 27% дітей регресія настала під час лікування, 49% це діти, які раніше отримали неефективне лікування, 54% серед дітей ніколи не отримували лікування. Дівчаток з ВПЛ-інфекцією в 3 рази більше ніж хлопчиків. [31]
В даний час вивчення поширеності ВПЛ - інфекції у дітей є особливо важливим з огляду на те, що вагомі докази говорять про прискорення розвитку аногенітальних раків і збільшенні фактичного онкологічного ризику при ранній експозиції ВПЛ-інфекції. Тому рекомендується подальше регулярне і тривале спостереження всіх дітей з аногенітальний ВПЛ-інфекцією, з огляду на ризик розвитку аногенитальной неоплазии. [32].
Етіологія і патогенез ВПЛ-інфекції.
В даний час, відомо більше 130 серотипів папилломавирусов, з цифровим позначенням за хронологічним порядком відкриття, а 75 з них молекулярно клоновані і повністю секвенувати. Близько 40 типів інфікують аногенітальну область. Все ВПЛ поділяються на «шкірні» і «слизові». Між собою типи вірусів відрізняються послідовністю нуклеотидів ДНК і антигенів капсида.
За здатністю ініціювати злоякісні процеси в інфікованих клітинах все ВПЛ поділяють на 3 типи: високого ступеня онкогенного ризику (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 71- 74, 82); середнього ступеня (26, 66, 73, 82) і низького ступеня онкогенного ризику (6, 11, 42, 43, 44, 53, 54, 70).
Геном вірусу представлений у вигляді замкнутої в кільце двуспиральной ДНК, розмірі 8000 пар нуклеотидів з молекулярної масою 5 * 106 Д. Геном всіх типів ВПЛ можна розділити на три функціональні зони: ранній ділянку (Е) кодує білки Е1 - E7 необхідні для вірусної реплікації; пізній ділянку (L) кодує структурні білки L1 - L2 необхідні для збірки віріона і найбільший ділянку, вважається зоною, яка контролює реплікацію і транскрипцію вірусної ДНК. [33].
ВПЛ вражає тільки епітеліальні клітини, так як його життєвий цикл тісно пов'язаний з диференціюванням клітини господаря. Впровадження вірусу в епітелій відбувається на рівні базального шару. Вважається, що існує два способи реплікації - постійна реплікація епісомного генома в клітинах базального шару епітелію і вегетативна реплікація в більш диференційованих клітинах гранулярного шару. Результатом інвазії вірусу є проліферація клітин без продукції вірусних частинок (латентна фаза інфекції). [34] Збереження ВПЛ інфекції вимагає повного циклу ділення клітини, освіту ВПЛ (продуктивна фаза інфекції) спостерігається тільки в процесі диференціювання епітеліальних клітин. Важливу роль в реплікації вірусу грають білки Е1, Е2, Е6. і в деяких випадках Е7 саме вони визначають число копій вірусу в клітині хазяїна. [35]
Доведено що гени Е6 і Е7 впливають на важливі регуляторні гени р53 і ген ретинобластоми (pRb) що призводить до злоякісної трансформації. Однак ступінь спорідненості генів Е7 і Е6 з р53 і pRb, у вірусів з групи високого онкогенного ризику значно вище ніж у інших. Чим обумовлюється їх високий канцерогенний потенціал. Інтеграція - являє собою важливий молекулярний механізм розвитку ВПЛ - індукованого канцерогенезу і характеризується делецией переважної транскрипцію гена Е2 і надекспресією Е6 і Е7. Інтегруватися в геном клітини господаря здатні в основному ВПЛ 16 і 18 типів, тобто групи високого онкогенного ризику. [36]
В даний час ВПЛ розглядається як необхідна умова злоякісної трансформації епітелію і розвитку РШМ. Продемонстровано так само, що передувала або поточна інфекція ВПЛ 16 типу підвищує ризик виникнення злоякісних поразок вульви, піхви і ануса [38,39] Слід зазначити, що виявлення ВПЛ низького онкогенного ризику не означає повної неможливості розвитку злоякісного новоутворення. Так само у одного і того ж хворого можуть бути виявлені множинні типи ВПЛ, поряд з ВПЛ 6 і 11 типу можуть визначатися і ВПЛ високого онкогенного ризику. [40].
Фактори ризику розвитку ПВІ аногенітальний області у дітей.
Потрапляючи в організм, ВПЛ не завжди приводить до розвитку захворювання. Однак у зв'язку з тим, що ДНК ВПЛ виявляється практично у всіх хворих з передраковими станами шийки матки і РШМ, Міжнародне агентство з дослідження раку (IARS) офіційно оголосило ВПЛ 16 і 18-го типів канцерогенними факторами.
Крім цього необхідна наявність певних чинників, до яких відносяться висока сексуальна активність (ранній початок статевого життя, велика кількість статевих партнерів, часті статеві контакти); інші захворювання що передаються статевим шляхом, молодий вік; куріння; алкоголь; вагітність; ендометріоз; авітаміноз та ін. У підлітків і молодих жінок при ПВІ, домінуючим є поведінковий фактор ризику: ранній початок статевого життя, велика кількість статевих партнерів, а так само велика кількість статевих партнерів у статевого партнера [41]; і фізіологічні особливості молодого організму. А саме: незрілість імунної відповіді, неадекватна продукція цервікальногослизу, незрілість місцевих бар'єрних механізмів захисту, а так само великою площею цервікальної ектопії у підлітків (поширеність ВПЛ-інфекції корелює з наявністю цервікальної ектопії), велика схильність мікротравм при сексуальному контакті. [42]
Однак через незавершеність морфологічних структур і незрілості ферментних компонентів імунна реактивність дітей, особливо перших днів життя функціонально слабка. Клітинну ланку імунітету досягає максимуму функції до десятого року життя. Здатність до утворення інтерферону поступово збільшується, досягаючи максимуму до 12 - 18 років. Особливості вікової динаміки интерферонообразования служать однією з причин підвищеної сприйнятливості дітей раннього віку до вірусних інфекцій і їх тяжкого перебігу.
В результаті діти і підлітки більш уразливі відносно ВПЛ-інфекції, ніж дорослі.
Особливості взаємодії ВПЛ з імунною системою людини.
Стан місцевого та системного імунітету грає ключову роль в перебіг та наслідки аногенитальной ВПЛ-інфекції. Важливу роль в контролі ВПЛ-інфекції відносять клітинному ланці імунітету. [43] Ця думка підтверджується безліччю досліджень проведених в різних групах пацієнтів з імуносупресією. А саме пацієнти з нирковими трансплантатами, які отримують імунодепресанти які пригнічують активність клітинної ланки імунітету тим самим, збільшуючи ризик розвитку шкірної або генітальної ВПЛ-інфекції. [44]. Загальний дефіцит Т-клітинної ланки імунітету, наприклад при ВІЛ інфекції, так само асоціюється зі збільшенням ризику розвитку аногенитальной неоплазии в 5.4 рази. [45]
Антиген специфічні Т-клітини дізнаються ранні беки ВПЛ, що визначають вірусну реплікацію (Е1 і Е2) і проліферацію тканин (Е6 і Е7). ВПЛ-інфекція не має литического характеру, що призводить до низької концентрації вільних вірусних антигенів. Крім того, відсутня продукція цитокінів запалення і не спостерігається місцевої запальної реакції (при моноинфекции ВПЛ). Виходячи з цього оптимальна стратегія лікування ВПЛ-інфекції, може включати в себе стимуляцію вірусоспецифічні імунної відповіді шляхом посилення місцевого запалення і продукції відповідних цитокінів. Оскільки вірус епітеліотропен велике значення надається системам місцевого захисту: бар'єрної функції епітелію, гуморальним (лізоцим, імуноглобуліни, інтерлейкіни, інтерферони, ростові фактори) і клітинним факторам (Т- і В- лімфоцити, макрофаги, клітини Лангерганса). Вивчається роль антиген-презентірующих клітин у розвитку Т-залежного відповіді на ВПЛ-інфекцію, а так само механізми ускользания вірусу від контролю імунної системи, що призводить до персистированию інфекції і злоякісної трансформації патологічних вогнищ. В останні роки багато хто звертає на вивчення функціональної дихотомії цитокінів: з одного боку вони беруть участь в регуляції клітинного імунної відповіді, а з іншого - в регуляції гуморального відповіді. Секреція цитокінів здійснюється Т-лімфоцитами. Активовані Т-хелпери 1-го (Th1) типу секретують інтерферон γ (INF- γ), фактор некрозу пухлини (TNF) і IL-2 - стимулюючі клітинний відповідь. З іншого боку Т-хелпери 2-го (Th2) типу секретують IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 - стимулюючі гуморальний відповідь. Доведено що при розвитку Th1-відповіді на інфікування клітин ВПЛ розвивається ефективну імунну відповідь, що сприяє елімінації вірусу з організму. При иммуногистохимическом дослідженні біоптатів епітелію шийки матки при РШМ показало переважання Th2 клітин над Th1 в порівнянні з нормальним цервикальним епітелієм. [46]
Так само ведуться роботи по виявленню взаємозв'язку між рівнем сероконверсии імуноглобулінів і фазами інфекційного процесу при ВПЛ. Так в двох найбільших дослідженнях було показано, що при інфікуванні ВПЛ 16 і 18 типу сероконверсия імуноглобулінів класу G (Ig G) відзначалася у 73% і 56,7% жінок. Виявлення АТ до ВПЛ найчастіше асоційоване з персистуючою формою інфекції. [47,48]
У дослідженні Onda et al проводилося визначення Ig класу А до ВПЛ 16 типу. Було виявлено, що IgA в секреті цервікального каналу починає визначатися в середньому через 10,5 місяців після виявлення ДНК ВПЛ 16 типу, а в сироватці крові в середньому через 19.1 місяців. При цьому до кінця не визначені механізми імунної відповіді на антигени (АГ) ВПЛ, і як антитіла (АТ) можуть захистити від повторного зараження. [49].
Однак вивчення механізмів взаємодії клітинної ланки імунної системи з ВПЛ триває, так як повне розуміння ролі системного та місцевого імунітету необхідно для розвитку нових стратегій терапевтичної і профілактичної вакцинації проти ВПЛ-інфекції. [50].
Узагальнюючи вищесказане, можна говорити про те, що на сьогоднішній день немає чітко організованою мультицентрового системи обліку та реєстрації нових випадків ПВІ геніталій у дорослих і дітей. Наявні дані по захворюваності в Росії носять в основному локальний характер і не дозволяють оцінити ситуацію в цілому по країні.
Наявні невтішні дані по епідеміології, етіології і патогенезу ВПЛ - інфекції, отримані в ході численних досліджень ВПЛ свідчать про серйозну загрозу репродуктивному здоров'ю населення Землі.
Бичкова О.С. Коколіна В.Ф.