У країнах, де немає економічних труднощів щодо лікування, ізоніазид, стрептоміцин, солі ПАСК в порядку їх ефективності є стандартними препаратами для лікування туберкульозу. Порядок ефективності був встановлений різними контрольними клінічними дослідженнями, зокрема Британського медичного дослідницького Ради [15, 44] і на підставі загального клінічного досвіду. Значення тіоацетазон * (тіацетазона) як замінника ПАСК встановлено контрольними дослідженнями в Африці та Індії [20, 74], хоча ця заміна не може бути рекомендована для країн, в яких економічно можливе застосування ПАСК [81].
Незабаром після введення хіміотерапії виявилося, що мікобактерії туберкульозу швидко набувають стійкості до протитуберкульозних препаратів. Було встановлено, що можна значно зменшити, якщо не ліквідувати, розвиток стійких мікобактерій застосуванням правильних доз і комбінацій препаратів [13, 15, 30, 44]. На жаль, ще до встановлення кращої комбінації препаратів і широкого її застосування мікобактерії туберкульозу багатьох хворих стали лекарственноустойчівих, і ці хворі заразили своїми стійкими мікобактеріями інших. Визначення лікарської стійкості вимагає 6-8 тижнів. Хоча деякі з подвійних комбінацій високоефективні в попередженні розвитку придбаної стійкості, стандартною практикою зараз є починати лікування вперше виявлених хворих всіма трьома препаратами. Якщо у хворого встановлена первинна стійкість до одного з трьох препаратів, два інших все ще є ефективною комбінацією для попередження стійкості до другого або третього препарату.
Стандартні комбінації препаратів для вперше діагностованих хворих.
Госпіталізованим хворим молодше 40 років призначають стрептоміцин 1 г в одній ін'єкції на добу, плюс ізоніазид по 100 мг через рот 2 рази на добу, плюс ПАСК по 5 г 3 рази на добу щодня. Це - найбільш потужна комбінація препаратів. При первинній стійкості мікобактерій хворого до стрептоміцину або ізоніазиду ця доза ПАСК достатня для попередження розвитку стійкості до інших препаратів. Одноразова доза ПАСК не повинна бути менше 5 г. В одному з ранніх контрольних досліджень було показано, що якщо добову дозу ПАСК давати в чотири прийоми, добова доза в 5 або 10 г значно менш ефективна, ніж в 20 г для попередження розвитку стійкості до стрептоміцину [15]. У той же час 5 г натрієвої солі ПАСК 2 рази на добу виявилося настільки ж ефективним, як та ж доза 4 рази на добу для попередження розвитку стійкості до ізоніазиду [44]. Можливо, хоча це не доведено, що результати можуть бути такі ж гарні, якщо ПАСК давати по 5 г 2 рази замість трьох в добу. Дійсно, в дослідженні в Мадрасі бактеріологічні результати після 6 місяців були однаковими в групі отримували 6 г ПАСК з 200 мг ізоніазиду в один прийом вранці, і в групі отримували по 5 г ПАСК і 100 мг ізоніазиду двічі на добу [74]. Є багато даних, деякі з них непрямі [180], що дозволяють вважати, що всі три препарату можна давати в один прийом на добу, одноразову дозу ПАСК в 10 г в поєднанні з 200 мг ізоніазиду і 1 г стрептоміцину.
Госпіталізовані хворі старше 40 років. У віці старше 40 років дуже можливі вестибулярні розлади від стрептоміцину. Контрольне дослідження показало, що зменшення дози до 0,75 г на добу призводить до зменшення їх частоти без зниження ефективності [35]. Як вихід протягом багатьох років ми призначаємо стрептоміцин по 1 г 3 рази на тиждень при щоденному прийомі ізоніазиду і ПАСК. Теоретично, при наявності у хворого первинної стійкості до ПАСК, ця доза стрептоміцину при интермиттирующем методі застосування може виявитися недостатньою для попередження стійкості до ізоніазиду, але на практиці у нас не було невдач у багатьох сотнях випадків. Ризик, таким чином, якщо він не тільки теоретичний, повинен бути дуже малий. Переваги полягають у зменшенні числа ін'єкцій і ця комбінація, таким чином, більш виправдана при пізнішому застосуванні з великою зручністю для амбулаторних хворих.
Госпіталізовані хворі, мікобактерії яких, як відомо, повністю чутливі до стандартних препаратів. Коли відомі результати першого визначення чутливості і мікобактерії повністю чутливі до всіх препаратів, хворим з важким захворюванням раціонально продовжувати давати щодня стрептоміцин і ізоніазид, скасувавши менш потужний препарат ПАСК. Але якщо хворий похилого віку, і спочатку його лікували стрептоміцином 3 рази в тиждень, ПАСК та ізоніазид слід продовжувати давати, так як интермиттирующее застосування стрептоміцину може не виявитися достатнім у всіх випадках для попередження розвитку стійкості до ізоніазиду.
Хворі, виписані після госпіталізації. На час виписки хворого після госпіталізації зазвичай відомо, що мікобактерії у нього чутливі до стандартних препаратів. Якщо не можна отримати культуру для визначення чутливості мікобактерій і мокрота залишається абаціллярной, можна допустити, що немає великої небезпеки, навіть якщо мікобактерії у нього первічноустойчіви до одного з препаратів. Зручно тому продовжувати лікувати комбінацією тільки двох препаратів. Якщо хворий регулярно приймає препарати, їх зручно призначати для прийому перорально: 10 г натрієвої солі ПАСК і 200 мг ізоніазиду в один - два прийоми на добу. Рекомендується давати препарати в одній суміші, часто застосовуються таблетки або гранули [27]. Якщо хворий менш надійний, корисний вихід - призначати 1 г стрептоміцину і 14 мг / кг ізоніазиду (або 900-1000 мг для дорослого) разом з пиридоксином - 10 мг для запобігання токсичності ізоніазиду, все три препарати одночасно під контролем двічі в тиждень. Було показано [73], що ця комбінація принаймні настільки ж ефективна, як і комбінація ізоніазиду і ПАСК в зазвичай прийнятих дозах.
Амбулаторне лікування вперше діагностованих хворих. Зазвичай це менш важкі хворі, яких лікують спочатку на дому. Якщо з якоїсь причини доводиться лікувати на дому хворого з важким процесом, хіміотерапія повинна застосовуватися відповідно до вказаних вище правилам. Якщо стан хворого не дуже важке і мокрота при бактеріоскопії абаціллярна, не представляє ризику почати лікування з стрептоміцину по 1 г 3 рази на тиждень одночасно з ПАСК та ізоніазидом. Якщо посіви дають негативний результат до кінця 3 місяців, лікування продовжують ПАСК і ізоніазидом щодня або стрептоміцином, ізоніазидом і піридоксин двічі в тиждень.
Зміни в стандартній хіміотерапії. Багато клініцисти перевищують добову дозу ізоніазиду в 200 мг, зазначену вище. Велика література показує, що відзначаються великі індивідуальні відмінності в швидкості метаболізму ізоніазиду і відповідні відмінності в термінах, коли ізоніазид можна визначити в теоретично гальмує концентрації в крові (див. Огляд Шотландського торакального суспільства [59]). Є дані, що людей можна грубо розділити на повільних і швидких інактиваторів ізоніазиду. У свій час припускали, що індивідуальна доза ізоніазиду тому повинна бути відповідно до швидкості його зникнення з крові. Фактично ж зараз є ряд контрольних досліджень [59], якими не вдалося довести більш ніж прикордонні і статистично недостовірні переваги високих доз ізоніазиду, застосовуваного в комбінації з іншим препаратом, навіть якщо висока доза дає кращі результати при застосуванні тільки ізоніазиду [19, 24]. Навіть якщо він застосовується один, доза вище 9,6 мг / кг не чинить додаткового дії [72]. Може бути виправдане призначення високих доз на ранніх стадіях лікування дуже важко хворих в силу можливого прикордонного переваги, але немає підстав для щоденного призначення, як правило, дози більше 200 мг. Проте, якщо стрептоміцин і ізоніазид застосовувати двічі на тиждень, а не щодня, можливо, що висока доза ізоніазиду, рекомендована вище, важлива для забезпечення успішного результату у великого відсотка хворих. Мінімальна доза в 300 мг потрібно також при застосуванні тіоацетазон.
У свій час комбінація стрептоміцину двічі в тиждень з ежеднево прийомом ізоніазиду застосовувалася широко. Така комбінація призводила до розвитку ізоніазідоустойчівих штамів мікобактерій туберкульозу приблизно в 13% випадків. Цього ніколи не слід робити. При явній токсичності специфічного препарату клініцист повинен бути впевнений в тому, що хворий отримає адекватну замінює комбінацію, яка забезпечить умови, при яких лікарська стійкість не розвинеться. Дослідження по стандартної хіміотерапії Міжнародного союзу боротьби з туберкульозом [33] показало помітне зниження ефективності результатів при перервах або зміни лікування.
Докази ефективності стандартної хіміотерапії. Кращим доказом порівняльної ефективності різних комбінацій двох стандартних препаратів є дані ранніх досліджень Британського медичного дослідницького ради [43, 44]. Ці дослідження показали, що найбільш потужною комбінацією було щоденне застосування стрептоміцину з ізоніазидом, яке виявилося краще щоденних прийомів ПАСК зі стрептоміцином і щоденних ПАСК з ізоніазидом, хоча ця перевага не у всіх випадках було статистично значимо. Комбінація переривчастого застосування стрептоміцину з щоденним ізоніазиду виявилася гірше за інших. Результати після 3-6 місяців щоденного застосування ПАСК і ізоніазиду в цих ранніх дослідженнях Британського медичного дослідницького ради в Англії були значно краще, ніж результати пізніших досліджень в Африці та Індії, в яких лікування і спостереження тривали протягом року і захворювання в середньому було важчим .
Терміни абаціллірованія мокротиння. У дослідженні, проведеному на 452 госпіталізованих хворих, які лікувалися протягом 10 років, приблизно у 50% посіви стали давати постійно негативні результати через один місяць, 80% через 3 місяці, 98% через 6 місяців, абаціллірованія було досягнуто у всіх хворих через 10 місяців [13]. У інших хворих позитивні результати посівів іноді бували до року. У ряді спостережень з частими бактеріологічними дослідженнями [16] позитивні результати в окремих посівах, іноді з лекарственноустойчівих мікобактеріями, зустрічалися на другому році і пізніше (в період хіміотерапії або після неї), але зазвичай не означали загострення. У нашому досвіді цього не зустрічалося, може бути, тому, що ми рано проводили інтенсивне лікування і менш інтенсивно проводили пізні бактеріологічні дослідження. Швидкість абаціллірованія, звичайно, залежить від тяжкості вихідного захворювання, воно настає пізніше у хворих з поширеними кавернами і великою кількістю мікобактерій туберкульозу.
Тривалість хіміотерапії і зв'язок її з загостреннями. Кілька років тому [12] ми порівнювали виділення мікобактерій туберкульозу з резектованих ділянок легкого після різних термінів хіміотерапії з частотою загострення після різних термінів хіміотерапії, за даними різних досліджень, в Единбурзі. Ми знайшли паралелізм між виділенням мікобактерій і частотою загострень, частота виділення кілька перевищувала частоту загострень. Обидва показники швидко знижувалися після одного року хіміотерапії. Частота загострень і виділення мікобактерій 2 і 1% відповідно у хворих, яким була проведена хіміотерапія від 12 до 18 місяців; обидва показники впали до нуля у користувалися хіміотерапією більше 18 місяців. Правда, число резектованих легких після більш ніж 18 місяців хіміотерапії було мало, але близько 260 хворих, багато з яких з далеко зайшли захворюванням, користувалися хіміотерапією без загострень більше 18 місяців. Ноті [30] повідомив про 771 бациловиділювачів, леченном в Единбурзькому лікарнях за 6 років, з 1955 по 1960 р при чутливості мікобактерій спочатку принаймні до двох стандартних препаратів. Всі стали абаціллярнимі і тільки у 2 розвинулася стійкість в обох випадках до ізоніазиду в період десенсибілізації. Частота загострень в цій групі склала 2,1%. При використанні комбінацій хіміопрепаратів, в яких стрептоміцин не застосовувався або застосовувався більш короткий період, ніж в більшості единбурзьких випадків, Британський дослідницький рада в дослідженні, в якому тривалість хіміотерапії визначалася навмання для хворих з хронічним поширеним туберкульозом легень, показав високу частоту загострень (62%) у хворих, які лікувалися хіміопрепаратами тільки протягом 6 місяців, значну (19%) у лікувалися протягом року, але значно меншу (4%) у лікувалися протягом 2 років. Подовження лікування до 3 років не підвищило ефективності.
З цих та інших даних ясно, що жоден хворий на сухоти не повинен користуватися хіміотерапією менше року. Розумно не призначати її менше ніж на 15 місяців навіть при мінімальних захворюваннях. Хворі з помірно вираженим захворюванням повинні отримувати її 18 місяців. Хоча можливо, що 18 місяців можуть виявитися достатніми для переважної більшості хворих, рекомендується щоб уникнути загострень у хворих з далеко зайшли процесом і з залишкової відкритою каверною продовжувати її 2 роки. Немає доказів, що продовження лікування понад 2 роки підвищувало ефективність його [16].
* Ця назва рекомендовано тепер Всесвітньою організацією охорони здоров'я.