Генетик Віра Іжевська про генетичні мутації, класифікації спадкових хвороб і проект «Геном людини».
Чим спадкові хвороби відрізняються від вроджених і сімейних? Які існують види спадкових захворювань? Як на вивчення спадкових патологій вплинула програма «Геном людини»? На ці та інші запитання відповідає доктор медичних наук Віра Іжевська.
Якщо визначити в загальному вигляді, то спадкові хвороби - це хвороби, причиною яких є генна, хромосомна мутація, епімутація. Такі хвороби можуть зустрічатися досить рідко, але за рахунок того, що їх багато, їх сумарна частота досить велика. Вони відрізняються від інших хвороб - тут, як правило, можна знайти точну причину захворювання, яка пов'язана з пошкодженням спадкового апарату.
Розрізняються спадкові та вроджені хвороби. Спадкові хвороби не завжди вроджені, вони можуть проявитися в різному віці: при народженні, в дитячому віці, навіть на п'ятому, шостому, сьомому десятилітті життя. А деякі вроджені хвороби не є спадковими. Зокрема, якісь вади розвитку можуть бути пов'язані з дією шкідливих чинників на плід під час вагітності, і причиною їх є саме ця дія, а не ушкодження спадкового апарату.
Також іноді плутають спадкові хвороби і сімейні. Спадкові хвороби можуть бути сімейними, передаючись із покоління в покоління або зустрічаючись у кількох членів однієї сім'ї. Але дуже часто спадкові хвороби можуть зустрітися в сім'ї в однієї людини, може народитися тільки один хворий. Таке може бути, якщо мутація виникає знову. Класичний приклад - це синдром Дауна. коли виникає геномна мутація, з'являється зайва 21-а хромосома, і здебільшого це єдиний випадок в сім'ї. А можуть бути ситуації зовсім інші. Є мутації, які, не проявляючись з покоління в покоління, можуть передаватися до тих пір, поки носій такої мутації не зустріне чоловіка з мутацією в такому ж гені, і тоді у них є ймовірність народити хвору дитину.
Спадкові хвороби поділяють по тому, де відбувається мутація. Бувають хромосомні хвороби - це захворювання, які пов'язані з порушенням хромосом. Може бути надлишок хромосом, може бути недолік. Може бути зайва ціла хромосома - приклад хвороби Дауна, це зайва 21-а хромосома. А може бути втрачений фрагмент або бути зайвий фрагмент. Один із прикладів цього - синдром котячого крику, це дефект, делеция ділянки одного плеча п'ятої хромосоми. Буває, навпаки, недолік цілої хромосоми. Наприклад, синдром Шерешевського - Тернера, коли в каріотипі у людини не 46 хромосом, як це спостерігається в нормі, а тільки 45, втрачена одна X-хромосома, і це теж призводить до патології, теж виникає спадкова хвороба.
З ТЕМИ: Нова версія CRISPR видаляє дефекти РНК, що викликають хвороби
Бувають захворювання моногенні, які пов'язані з мутаціями в конкретному гені, і ці моногенні захворювання успадковуються за законами Менделя. Відповідно до типом успадкування їх розбивають на аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні або зчеплені з підлогою.
Якщо мутантний ген знаходиться в статевій хромосомі, то виникає особливий тип спадкування, коли більше можуть дивуватися представники однієї статі.
Зчеплений рецесивний тип спадкування, класичний приклад - це гемофілія, яка дісталася у спадок, наприклад, в королівських будинках Європи та навіть дійшла до царського дому завдяки внучці королеви Вікторії, - там уражаються хлопчики, а передають захворювання жінки.
Крім того, виділяють мітохондріальні хвороби, коли мутації виникають в мітохондріальної ДНК. Ці захворювання успадковуються не по Менделю. Там особливий тип спадкування, його навіть називають мітохондріальних, материнським типом успадкування, тому що мітохондрії передаються з цитоплазмою, вони знаходяться в цитоплазмі і передаються від жінки, бо саме яйцеклітина містить цитоплазму з мутантними мітохондріями, а сперматозоїд цитоплазму майже не містить, тому мітохондрії від тата туди практично не потрапляють.
Виділяють ще деякі класи спадкових хвороб, і відрізняються вони від всіх інших саме тим, що це тип спадкування, вони можуть вражати всі органи системи і можуть зустрітися в практиці будь-якого лікаря. Нерідко для спадкових захворювань характерне ураження відразу багатьох органів і систем, і такі стани називають спадковий синдром.
Можуть виділяти спадкові захворювання за характером ураження обміну якоїсь речовини. Це можуть бути хвороби амінокислотного обміну, ліпідного обміну, вуглеводного обміну і так далі. Класифікацій спадкових хвороб насправді існує величезна кількість.
Про те, що спадкові хвороби існують, людина знала дуже давно, і опису деяких спадкових хвороб відомі в древніх книгах. Наприклад, в Біблії є вказівка на захворювання, явно схоже на гемофілію - там обговорюється, кого можна обрізати, і якщо у когось була кровотеча, то родичам чоловічої статі далі обрізання робити не можна.
Дуже довго не знали, яка ж матеріальна причина цих хвороб. Вважали, що такі захворювання викликає проклятий рід, покарання за якісь гріхи. Розуміння того, що спадкові хвороби пов'язані з матеріальним поразкою хромосом або генів, прийшло в XX столітті. На початку XX століття Арчібальдом Гаррод була сформульована концепція спадкових порушень обміну, коли він вивчав Алкаптонурія, ще до того, як ген був відкритий. Потім, коли були відкриті хромосоми, трохи пізніше знаменитий французький вчений Лежен довів, що деякі хвороби можуть викликатися дисбалансом матеріалу хромосом. Зокрема, він як раз відкрив, що хвороба Дауна викликається наявністю зайвої хромосоми в кожній клітині організму.
З ТЕМИ: Визначено новий ген, що відповідає за вроджену м'язову дистрофію
Особливий прорив у вивченні спадкової патології стався після того, як була реалізована програма «Геном людини», коли стали відкриватися нові хвороби і нові гени, накопичення знань стало відбуватися з жахливою швидкістю. Програма «Геном людини» дала можливість не тільки знаходити гени, мутації в яких приводять до певних захворювань, але і дала лікарям можливість діагностувати ці захворювання досить точно. Тому що мутацію можна знайти в будь-якій клітині організму на будь-якій стадії його розвитку - ми говорили про захворювання з початком в пізньому віці, які можуть розвинутися на шостому, сьомому десятилітті життя. Але мутація, яка призводить до цього захворювання, може бути виявлена вже в допологовому періоді, коли може проходити обстеження в першому триместрі вагітності - 9-12 тижнів.
Діагностика спадкових хвороб, завдяки досягненням «Геном людини» і розвитку сучасних технологій, дуже просунулася, і виник дисонанс між тим, що можна діагностувати, і тим, як ці захворювання можна лікувати. Спадкові хвороби дуже довго були практично вироком, тому що не було розуміння, що ж насправді відбувається в організмі, чому та чи інша клінічна картина. До сих пір для багатьох захворювань це залишається проблемою. Але коли стали дізнаватися, які гени виробляють якісь продукти, як ці продукти змінюються при тій чи іншій мутації, то це дало можливість розуміти молекулярні механізми розвитку захворювання і знаходити мішені для тієї чи іншої терапії.
Лікування спадкових хвороб до сих пір залишається однією з найсерйозніших проблем.
Для якихось захворювань методи лікування знайдені, причому знайдені патогенетичні методи лікування. Наприклад, якщо ми дізнаємося, що не працює якийсь фермент і в результаті накопичується речовина, яке отруює організм. Наприклад, патогенез такого досить частого захворювання, як фенілкетонурія - там не працює фермент, накопичується продукт деградації фенілаланіну, і якщо нічого не робити, то у дитини розвивається важка розумова відсталість, неврологічні прояви. Але можна обмежити надходження фенілаланіну з їжею, тоді це коло можна розірвати. І такий метод лікування дієтотерапією застосовується не тільки при фенілкетонурії, а й при деяких інших спадкових хворобах обміну речовин. Але фенілкетонурія - захворювання часте, і нам тут важливо виявити це захворювання дуже рано, поки ще не відбулися незворотні зміни за рахунок токсичної дії цього Продукторія, поки мозок ще не вражений. Для цього застосовують методи скринінгу, виявляють серед новонароджених хворих на фенілкетонурію та якомога раніше починають корекцію. Це дає можливість цим дітям вирости зовсім не відрізнятись від їх здорових однолітків.
З ТЕМИ: Інваліду першої групи дали реальний термін за розбій. Резонансна історія і ексклюзивні кадри
Якщо говорити про проблеми, які ще залишаються, то, звичайно, одна з основних - це проблема лікування інших спадкових захворювань. Зараз ми дуже багато чуємо про Орфа захворюваннях. Спадкові захворювання майже всі Орфа, рідкісні. Для тих захворювань, які є і для яких знайдені методи лікування, ці методи лікування іноді дуже дорогі, і проблема терапії цих захворювань залишається.
Один з підходів терапії - це розвиток методів генотерапіі. На ці методи покладали дуже великі надії, але, на жаль, великих успіхів у цій галузі поки немає. Але тим не менше поява нових технологій роботи з геномом, зокрема технології редагування генома, дає чергову надію на те, що ця проблема отримає якесь рішення.
Віра Іжевська
Доктор медичних наук, заступник директора з наукової роботи Медико-генетичного наукового центру РАН