Московська медична академія ім. И.М.Сеченова
Б локатори рецепторів ангіотензину II (БРА) в даний час є часто вживаними лікарськими засобами (ЛЗ) при лікуванні хворих на артеріальну гіпертонію (АГ).
Численні багатоцентрові дослідження довели їх ефективність і хорошу переносимість у хворих будь-якого віку, статі, раси, при будь-якому варіанті гемодинаміки. Ці препарати добре комбінуються з іншими антигіпертензивними препаратами (АГП), а також з гіполіпідемічними засобами, діуретиками і серцевими глікозидами.
Ангіотензин II (АТ II) реалізує свою дію через специфічні рецептори. В даний час найбільш вивчені функції 3 типів рецепторів АТ II, кожен з яких регулює в клітинах різноспрямовані процеси. Так, через вплив на АТ 1 рецептори (рецептори 1-го типу) реалізуються негативні ефекти АТ II, такі як вазоконстрикція, зростання і проліферація клітин, збільшення вироблення альдостерону і катехоламінів, затримка натрію і води, збільшення синтезу ендотеліну-1. Стимуляція АТ 2 рецепторів (рецептори 2-го типу) веде, навпаки, до вазодилатації, гальмування проліферації клітин, збільшення вироблення NO і натрийурезу. З впливом на АТ4-рецептори пов'язують інгібування активатора плазміногену I [1].
Принципові відмінності БРА від інгібріторов ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) полягають в тому, що вони:
• дають альтернативний шлях впливу на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС) на рецепторном рівні,
• не впливають на систему брадикініну та інших пептидів,
• селективно впливають тільки на АТ 1 рецептори і тим самим блокують негативні ефекти АТ II, не пригнічуючи функції АТ2-рецепторів.
Таким чином, прямо механізм антигіпертензивної дії БРА пов'язаний з блокадою AT1-рецепторів, а побічно - зі стимуляцією АТ 2 рецепторів (див. Малюнок).
БРА здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр і гальмувати активність пресинаптичних AT1-рецепторів симпатичних нейронів, які регулюють вивільнення норадреналіну. Тому не можна виключити наявність також і центральних механізмів антигіпертензивної дії БРА.
Ці механізми забезпечують основні ефекти БРА, які мають багато спільного з ефектами ІАПФ (табл. 1).
Спільними для цих класів препаратів є антигіпертензивнудію і органопротектівние ефекти, зменшення продукції альдостерону корою наднирників, зменшення вироблення адреналіну і норадреналіну.
У той же час між ними є й відмінності: для ІАПФ характерно пригнічення активності АПФ, зниження вмісту АТ II і підвищення вмісту брадикініну і простагландинів в плазмі крові, а для БРА - вплив на рецептори АТ II і відсутність впливу на брадікініновую систему.
Виходячи з цього закономірним є питання: на чию ж користь свідчать наявні відмінності? Очевидно, що відсутність впливу на брадікініновую систему має і свої переваги, і свої недоліки. З одного боку, воно може бути причиною більш низькою антигіпертензивної ефективності БРА, з іншого - відсутність впливу на метаболізм брадикініну пояснює більш рідкісне виникнення такого побічного ефекту ІАПФ, як кашель.
Тривале застосування ІАПФ може призводити до активації альтернативних шляхів утворення АТ II, не пов'язаних з дією АПФ. В результаті ІАПФ не в змозі повністю усунути дію АТ II, що може бути причиною їх недостатню ефективність. У таких ситуаціях безумовною перевагою будуть володіти БРА, що забезпечують більш повну блокаду РААС.
Ще одна важлива відмінність існує між ІАПФ і БРА. Воно зводиться до того, що ІАПФ блокують утворення АТ II і тим самим послаблюють його як негативні опосередковувані через АТ1-рецептори, так і фізіологічні, опосередковувані через АТ2-рецептори ефекти. Навпаки, БРА, селективно блокуючи АТ 1 рецептори, гальмують проліферацію і викликають вазодилатацію, стимулюють АТ2-рецептори.
Класифікація БРА
Першим представником БРА був саралазін - неселективний препарат, який не отримав широкого клінічного застосування через швидке розпаду в організмі і необхідності його внутрішньовенного введення.
За хімічною структурою БРА можна розділити на чотири групи:
1) біфеніловие похідні тетразолу: лозартан, ірбесартан, кандесартан;
2) небіфеніловие похідні тетразолу: телмісартан;
3) небіфеніловие нететразоли: епросартан;
4) негетероцікліческіе з'єднання: валсартан.
Телмісартан, епросартан, валсартан і ірбесартан є активними лікарськими формами. Кандесартан і лозартан є пролекарства і стають активними після ряду метаболічних перетворень в печінці. У лозартану є активні метаболіти, які володіють більш сильним і тривалим дією, ніж самі препарати.
Фармакодинамічні ефекти БРА полягають у системній вазодилатації, зниження загального периферичного судинного опору (ЗПСО), натрійуретичний ефект, антипроліферативну дію і органопротектівнимі ефекті.
Таблиця 1. Ефекти ІАПФ і БРА
Механізми антигіпертензивної дії ІАПФ і БРА.
Показання для застосування
Накопичився за останнє десятиліття досвід по застосуванню БРА дозволив значно розширити показання для застосування цього класу АГП.
Так, в Європейських рекомендаціях з профілактики та лікування АГ [6] зазначено, що БРА як антигіпертензивних засобів найбільш показані хворим АГ в поєднанні з ХСН або безсимптомною дисфункцією ЛШ, ДН при ЦД типу 2, діабетичної мікроальбумінурії (МАУ), протеїнурією, ГЛШ, а також у хворих з кашлем, що виникли при лікуванні ІАПФ.
Побічні ефекти і протипоказання
Клас Б А володіє хорошим профілем безпеки та переносимості. Можливі побічні ефекти - слабкість, запаморочення, головний біль і диспепсичні явища (відчуття гіркоти у роті, нудота) - зустрічаються у 13-15% хворих. Побічні ефекти в більшості випадків неважкі і вимагають скасування препарату в середньому (за результатами великих багатоцентрових досліджень) лише у 2,3% хворих. Сухий кашель при застосуванні БРА виникає тільки у 0,5-0,8% хворих. Синдром відміни не зазначено.
Протипоказаннями до призначення БРА є індивідуальна гіперчутливість до них, вагітність і грудне вигодовування, гіперкаліємія, двосторонній стеноз ниркових артерій (ПА) (стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки), дитячий вік.
висновок
БРА, враховуючи особливості механізму їх дії, мають ряд важливих переваг перед ІАПФ, що робить перспективним їх застосування при лікуванні хворих АГ, в тому числі при наявності супутніх захворювань. По-перше, БРА забезпечують більш повну і більш селективну блокаду РААС, ніж ІАПФ. По-друге, дія БРА більш специфічно, ніж дію ІАПФ. На відміну від ІАПФ БРА не впливають на активність інших нейрогуморальних систем, з якими пов'язують такі характерні для ІАПФ побічні ефекти, як сухий кашель та ангіоневротичний набряк. Більшої селективність і специфічністю блокади РААС пояснюють кращу переносимість БРА, ніж ІАПФ.
Однак немає однозначної відповіді на питання: якого класу препаратів - ІАПФ або БРА - слід віддати перевагу при виборі антигіпертензивної терапії? Обидва класи препаратів дають подібні фармакодинамічні ефекти, для обох класів препаратів в сучасних Європейських рекомендаціях з лікування АГ практично однакові показання для призначення. Завдяки високій селективності дії БРА є альтернативою при поганій переносимості ІАПФ.