Хром, берилій, азбест, свинець, кадмій
Канцерогенну дію має величезну кількість різних за хімічною будовою речовин. У печінки більшість з цих речовин проканцерогени - з'єднання, що не взаємодіють з генетичним апаратом клітин. Після додаткової метаболічної модифікації вони перетворюються в канцерогени, здатні реагувати з молекулами нуклеїнових кислот і білків, порушувати роботу регуляторних механізмів клітин і викликати зростання пухлин. Трансформація клітин під дією канцерогенів отримала назву хімічного канцерогенезу.
Встановлено, що ферменти детоксикації, які беруть участь у метаболізмі проканцерогенов, виявляють вражаючий поліморфізм. Окремі ізоформи цих білків мають низьку активність. У індивідуумів з такими варіантами ферментів проканцерогени повільніше піддаються метаболічним перетворенням і виводяться з організму, не встигаючи перетворитися в активні канцерогени. З цим явищем пов'язані різна чутливість людей до канцерогенів тютюнового диму і схильність курців до раку легенів. У покояться клітинах ДНК двухспіральной, і азотисті основи захищені від впливу агентів, що ушкоджують. Однак в ході реплікації полінуклеотидні ланцюга дуже чутливі до канцерогенів, і клітини, які отримали пошкодження, можуть мати різну долю.
Поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАВ) входять до складу продуктів неповного згоряння кам'яного вугілля і нафти, продуктів піролізу масел і речовин, знайдених в жжёном м'ясі, а також утворюються при курінні тютюну. Вони можуть зв'язуватися з пуриновими підставами (особливо гуаніном) тільки після ферментативної активації монооксигенази, які працюють за участю різних ізоформ цитохрому Р450. Ці ферменти каталізують освіту епоксидів, які перетворюються в діоли за допомогою епоксідгідролази. Первинні або вторинні епоксиди, володіючи високою реакційною здатністю, можуть взаємодіяти з нуклеофільними групами в молекулі ДНК.
Ароматичні аміни. До ароматичним амінів відносять речовини, що використовуються у виробництві анілінових барвників і гумової промисловості. Контакт з ними призводить до розвитку у робочих, зайнятих в зазначених виробництвах, раку сечового міхура. Одним з представників цієї групи є 2-нафтиламин, хімічна модифікація якого відбувається головним чином у печінці. Канцероген 2-аміно-1-нафтол утворюється в ході гидроксилирования 2-нафтиламина. Однак в печінці він швидко взаємодіє з ФАФС, перетворюючись в нейтральний продукт, який виводиться з сечею. У сечовому міхурі частина кон'югатів розщеплюється гідролазами, присутніми в незначних кількостях в сечі. Знову утворюється 2-аміно-1-нафтол - канцероген, який при повторюваних контактах людини з нафтиламином викликає розвиток раку сечового міхура.
Нітрозаміни з'являються в організмі в результаті взаємодії вторинних аліфатичних амінів з нітритами. Вторинні аміни і нітрити є постійними компонентами їжі, тому нітрозаміни синтезуються при запіканні м'яса, риби. У свій час нітрити широко застосовувалися як консерванти м'яса і риби, утворюються вони також в зелених рослинах. Метаболізм нітрозамінів макросомальною системою окислення призводить до утворення іона метілдіазонія, який здатний метилірованої ДНК клітин, індукуючи виникнення злоякісних пухлин легенів, шлунка, стравоходу, печінки і нирок Основним продуктом взаємодії нітрозамінів з ДНК клітини є N7-метілгуанін-ДНК, але найбільшою канцерогенністю володіє мінорний продукт цієї взаємодії - ПРО6-метильований гуанін-ДНК.
Алкілуючі і аціліруюшіе агенти, взаємодіючи з нуклеофільними амино- і гідроксильних груп ДНК, можуть пошкоджувати структуру генів і індукувати утворення пухлин. Такі сполуки, як вінілхлорид, який використовується у виробництві пластмас і пакувальних матеріалів, деякі ліки, що застосовуються в лікуванні пухлин або як імуносупресори (циклофосфамід, бісульфан, діетилстильбестрол), можна розглядати як фактори ризику. Лікарські препарати цієї групи сполук здатні викликати вторинні пухлини у невеликого відсотка хворих.
137. Особливості розвитку, будови і метаболізму еритроцитів.
Еритроцити - високоспеціалізовані клітини, які переносять кисень від легень до тканин і вуглекислий газ, що утворюється при метаболізмі, з тканин до альвеол легенів. Транспорт О2 і СО2 в цих клітинах здійснює гемоглобін, що становить 95% їх сухого залишку. Організм дорослої людини містить близько 25 × 10 12 еритроцитів, при цьому кожну добу оновлюється приблизно 1% цієї кількості клітин, тобто протягом однієї секунди в кровотік надходить близько 2 млн еритроцитів. Еритроцити - єдині клітини, доторие мають тільки клітинну мембрану і цитоплазму. Диференціація стовбурових клітин в спеціалізовані відбувається в клітинах кісткового мозку і закінчується в кровотоці. Особливості будови еритроцитів відповідають їх функцій: велика площа поверхні забезпечує ефективність газообміну, еластична клітинна мембрана полегшує рух по вузьких капілярах, спеціальна ферментативна сісгеми захищає ці клітини від активних форм кисню.
Диференціація еритроцитів. Еритроцити, так само як і інші клітини крові, утворюються з поліпотентних стовбурових клітин кісткового мозку Розмноження та перетворення початкової клітини еритроїдного ряду в уніпотентную стимулює ростовий фактор інтерлейкін-3. Інтерлейкін-3 синтезується Т-лімфоцитами, а також клітинами кісткового мозку. Це низькомолекулярний білок групи цитокінів - регуляторів росту і диференціювання клітин. Подальшу проліферацію і диференціювання уніпотентной клітини еритроїдного ряду регулює синтезується в нирках гормон еритропоетин. Швидкість освіти еритропоетину в нирках залежить від парціального тиску кисню. При нестачі кисню швидкість утворення гормону підвищується і, відповідно, кількість еритроцитів теж збільшується. Хронічна ниркова недостатність супроводжується зниженням освіти еритропоетину в нирках, що призводить до розвитку анемії. В процесі диференціювання на стадії еритробластів відбуваються інтенсивний синтез гемоглобіну, конденсація хроматину, зменшення розміру ядра і його видалення. Утворений Ретикулоцит ще містить глобінових мРНК і активно синтезує гемоглобін. Циркулюють у крові ретикулоцити позбавляються рибосом, ЕР, мітохондрій і протягом двох діб перетворюються в еритроцити. Стовбурові клітини перетворюється в еритроцит за два тижні. Еритроцити не містять ядра і тому не здатні до самовідтворення і репарації виникають в них пошкоджень. Ці клітини циркулюють в крові близько 120 днів і потім руйнуються макрофагами в печінці, селезінці і кістковому мозку.
Будова еритроцитів. Двояковогнутая форма еритроцитів має велику площу поверхні в порівнянні з клітинами сферичної форми такого ж розміру. Це полегшує газообмін між кліткою і позаклітинної середовищем. Крім того, така форма, а також особливості будови мембрани і цитоскелета забезпечують більшу пластичність еритроцитів при проходженні ними дрібних капілярів. Важливу роль в збереженні форми і здатності до оборотної деформації еритроцитів грають ліпіди і білки плазматичної мембрани. Ліпіди бішару плазматичної мембрани еритроцитів, так само, як плазматичні мембрани інших клітин, містять гліцерофосфоліпіди, сфінгофосфоліпіди, гліколіпіди і холестерол. велічену вмісту холестеролу в складі мембрани, яке може спостерігатися при деяких захворюваннях, знижує її плинність і еластичність, а отже, і здатність до оборотної деформації. Це, в свою чергу, ускладнює рух еритроцитів через капіляри і може сприяти розвитку гемостазу. Методом електрофорезу в мембрані еритроцитів виявляють близько 15 основних мембранних білків з молекулярною масою від 15 до 250 кБ. Близько 60% маси мембранних білків припадає на спектрин, гликофорин і білок смуги 3 (називається так по розташуванню цієї білкової фракції на електрофореграмме щодо інших білків). Інтегральний глікопротеїн гликофорин присутній тільки в плазматичної мембрані еритроцитів. До N-кінцевій частині білка, розташованої на зовнішній поверхні мембрани, приєднано близько 20 олігосахаридних ланцюгів.
Спектрин - периферичний мембранний білок, нековалентно пов'язаний з цитоплазматичної поверхнею ліпідного бішару мембрани. Він являє собою довгу, тонку, гнучку фибриллу і є основним білком цитоскелету еритроцитів. Спектрин складається з # 945; - і # 946; -поліпептідних ланцюгів, що мають доменне будова; # 945; - і # 946; -ланцюга димера розташовані антипараллельно, перекручені один з одним і нековалентно взаємодіють у багатьох точках. Спектрин може прикріплятися до мембрани і за допомогою білка анкирина. Цей великий білок з'єднується з # 946; ланцюгом спектрина і цитоплазматическим доменом інтегрального білка мембрани - білка смуги 3. анкирином не тільки фіксує спектрин на мембрані, а й зменшує швидкість дифузії білка смуги 3 в ліпідному шарі. Таким чином, на цитоплазматичної поверхні еритроцитів утворюється гнучка се-тевідная структура, яка забезпечує збереження їх форми при проходженні через вузькі капіляри судин Інтегральний білок смуги 3 - білок-переносник іонів С1 - і НСО3 - черезплазматичну мембрану еритроцитів за механізмом пасивного антипорта. У розділі 1 детально описана роль еритроцитів в газообміні. Вступник з тканин в еритроцити СО2 під дією ферменту карбоангідрази перетворюється в слабку вугільну кислоту, яка розпадається на Н + і НСО3 -. Утворені при цьому протони приєднуються до гемоглобіну, зменшуючи його спорідненість до О2. а бікарбонати за допомогою білка смуги 3 обмінюються на Cl - і виходять в плазму крові.
У легенях збільшення парціального тиску кисню і взаємодія його з гемоглобіном призводять до витіснення протонів з гемоглобіну, обміну внутрішньоклітинного Сl - на НСО3 - через білок смуги 3, утворення вугільної кислоти і її руйнування на СО2 і Н2 О. Мембранний фермент Nа +. К + -АТФ-аза забезпечує підтримку градієнтаконцентрацій Na + і К + по обидві сторони мембрани. При зниженні активності Na +. К + -АТФ-ази концентрація Na + в клітині підвищується, так як невеликі іони можуть проходити через мембрану простий дифузією. Це призводить до збільшення осмотичного тиску, збільшення надходження води в еритроцит і до його загибелі в результаті руйнування клітинної мембрани - гемолизу.
Са 2+ -АТФ-аза - ще один мембранний фермент, який здійснює виведення з еритроцитів іонів кальцію і підтримує градієнт концентрації цього іона по обидві сторони мембрани.
Метаболізм глюкози в еритроцитах. Еритроцити позбавлені мітохондрій, тому в якості енергетичного матеріалу вони можуть використовувати тільки глюкозу. В еритроцитах катаболізм глюкози забезпечує збереження структури і функції гемоглобіну, цілісність мембран і утворення енергії для роботи іонних насосів. Глюкоза надходить в еритроцити шляхом полегшеної дифузії за допомогою ГЛЮТ-2. Близько 90% надходить глюкози використовується в анаеробному гліколізі, а решта 10% - в пентозофосфатному шляху. Кінцевий продукт анаеробного гліколізу лактат виходить в плазму крові і використовується в інших клітинах, насамперед гепатоцитах. АТФ, що утворюється в анаеробному гліколізі, забезпечує роботу Nа +. К + -АТФ-ази та підтримка самого гліколізу, що вимагає витрати АТФ в гексокіназну і фосфофруктокіназной реакціях Важлива особливість анаеробного гліколізу в еритроцитах в порівнянні з іншими клітинами - присутність в них ферменту бісфосфогліцератмутази. Бісфосфогліцератмутаза каталізує утворення 2,3-бісфосфогліцерата з 1,3-бісфосфогліцерата. Утворений тільки в еритроцитах 2,3-бісфосфогліцерат служить важливим аллостерическим регулятором зв'язування кисню гемоглобіном. Глюкоза в еритроцитах використовується і в пентозофосфатному шляху, окислювальний етап якого забезпечує утворення коферменту NADPH, необхідного для відновлення глутатіону.
138. Транспорт кисню і діоксиду вуглецю кров'ю. Гемоглобін плода (HbF) і його фізіологічне значення.
Кров здійснює дихальну функцію перш за все завдяки наявності в ній гемоглобіну. Фізіологічна функціягемоглобіна як переносника кисню заснована на здатності оборотно зв'язувати кисень. Тому в легеневих капілярах відбувається насичення крові киснем, а в тканинних капілярах, де парціальний тиск кисню різко знижене, здійснюється віддача кисню тканинам.
Гемоглобін людини містить 0,335% заліза. Кожен грам-атом заліза (55,84 г) в складі гемоглобіну при повному насищеніікіслородом пов'язує 1 грам-молекулу кисню (22400 мл). Таким чином, 100 г гемоглобіну можуть пов'язувати
Артеріовенозна різниця по кисню буде близько 6 об. %. Таким чином, за 1 хв тканини в стані спокою отримують 200-240 млкіслорода (за умови, що хвилинний обсяг серця в спокої становить 4 л). При взаємодії молекули кисню з одним з чотирьох гемов гемоглобіну кисень приєднується до однієї з половінокмолекули гемоглобіну (припустимо, до # 945; -ланцюга цієї половинки). Як тільки таке приєднання станеться, # 945; -поліпептідная ланцюг зазнає Конформа-ційних зміни, які передаються на тісно пов'язану з нею # 946; -ланцюг; остання також піддається конформаційним зрушень. # 946; -ланцюг приєднує кисень, маючи вже більшу спорідненість до нього. Таким шляхом зв'язування одноймолекули кисню сприяє зв'язуванню другий молекули (так зване кооперативне взаємодія). Після насичення киснем однієї половини молекули гемоглобіну виникає нове, внутрішнє, напружений стан молекулигемоглобіна, яке змушує і другу половину гемоглобіну змінити конфор-мацію. Тепер ще дві молекули кисню, мабуть, по черзі зв'язуються з другою половинкою молекули гемоглобіну, утворюючи оксигемоглобін.
Організм має декількома механізмами перенесення СО2 від тканин до легким. Частина його переноситься в фізично розчиненому вигляді. Розчинність СО2 в плазмі крові в 40 разів перевищує розчинність в ній кисню, проте при невеликій артериовенозной різниці РСО2 (напруга СО2 в венозної крові, що притікає до легких по легеневої артерії, дорівнює 60 гПа, а в артеріальній крові - 53,3 гПа) в фізично розчиненому вигляді може бути перенесено в спокої 12-15 мл СО2. що становить 6-7% від усієї кількості переноситься вуглекислого газу. Деяка кількість СО2 може переноситися в вигляді карбамінової форми. Виявилося, що СО2 може приєднуватися до гемоглобінупосредством карбамінової зв'язку, утворюючи карбгемоглобін, або карбаміногемо-глобин
Карбгемоглобін - з'єднання дуже нестійка і надзвичайно швидко дисоціює в легеневих капілярах з відщепленням СО2. Кількість карбамінової форми невелика: в артеріальній крові воно становить 3 об. %, В венозної - 3,8 об. %. У вигляді карбамінової форми з тканини до легких переноситься від 3 до 10% всього вуглекислого газу, що надходить з тканин в кров. Основна маса СО2 транспортується з кров'ю до легким у формі бікарбонату, при цьому найважливішу роль відіграє гемоглобін еритроцитів.
Гемоглобін F - це білок-гетеротетрамер з двох # 945; -ланцюгів і двох # 947; -ланцюгів глобина, або гемоглобін # 945; 2 # 947; 2. Цей варіант гемоглобіну є і в крові дорослої людини, але в нормі він становить менше 1% від загальної кількості гемоглобіну крові дорослого і визначається в 1-7% від загального числа еритроцитів крові. Однак у плода ця форма гемоглобіну є домінуючою, основний. Гемоглобін F має підвищеною спорідненістю до кисню і дозволяє порівняно малому обсягом крові плоду виконувати кіслородоснабжающіе функції більш ефективно. Однак гемоглобін F має меншу стійкість до руйнування і меншою стабільністю в фізіологічно широкому інтервалі pH і температур. Протягом останнього триместру вагітності і незабаром після народження дитини гемоглобін F поступово - протягом перших кількох тижнів або місяців життя, паралельно збільшенню обсягу крові - заміщається «дорослим» гемоглобіном А (HbA), менш активним транспортером кисню, але більш стійким до руйнування і більш стабільним при різних значеннях pH крові і температури тіла. Таке заміщення відбувається внаслідок поступового зниження продукції # 947; -ланцюгів глобина і поступового збільшення синтезу # 946; -ланцюгів дозрівають еритроцитами. Підвищену спорідненість до кисню HbF визначається його первинною структурою: в # 947; -ланцюг замість лізину-143 (# 946; -143 лізин у HbA знаходиться серин-143, що вносить додатковий негативний заряд. У зв'язку з цим молекула HbA менш позитивно заряджена і основний конкурент за зв'язок гемоглобіну з киснем - 2,3ДФГ ( 2,3-дифосфоглицерата) - в меншій мірі зв'язується з гемоглобіном, в цих умовах кисень отримує пріоритет і зв'язується з гемоглобіном в більшій мірі
139. Поліморфні форми гемоглобінів людини. Гемоглобинопатии. анемічні гіпоксії