Дана лекція концентрує увагу слухачів на сучасних концепціях етіології, патогенезу і терапії хвороби Крона.
П редставленние дані свідчать на користь иммунорегуляторной теорії етіології хвороби Крона, хоча ще повністю не знято питання про вторинному походження імунологічних порушень. Переконливі дані про генетичну детермінованість імунних розладів. Сучасна концепція етіології не цурається ролі інфекції (мікобактерії, віруси), токсинів, їжі, а розглядає їх як пускового механізму розвитку гострого запалення.
Дані по вивченню патогенезу хвороби Крона і виділення ролі судинного фактора дозволяють по-новому осмислити морфологічні зміни в стінці кишки при хворобі Крона і підійти до вирішення проблеми діагностики захворювання на ранніх стадіях, ще до розвитку трансмурального запалення. Нарешті, послідовність імунних реакцій дозволяє визначити підходи до патогенетичного лікування хвороби Крона.
Ще в 1932 р Крон, Оппенгеймер і Гинсбург описали захворювання, що характеризується хронічним болем, діареєю, звуженням тонкої кишки і гострим запальним процесом, Слід зазначити, що в 1913 р один з шотландських лікарів повідомив в британському медичному журналі про 9 випадків своєрідного ентериту, фактично описавши те захворювання, яке сьогодні відоме як хвороба Крона. Ло досі закріпилася назва "термінальний ілеїт" не відображає суті хвороби, так як у 60% хворих виявляють ураження товстої і прямої кишок. Запальний процес, обмежений лише тонкою кишкою, відзначають у 20-25% хворих, за нашими даними, термінальний ілеїт діагностований тільки у 11% пацієнтів. Вкрай рідко спостерігається ураження тонкої, дванадцятипалій кишок, стравоходу і шлунка. З 700 спостережуваних нами хворих хворобою Крона така локалізація ураження діагностовано лише у 10.
Кооперативні дослідження, що проводяться в Північній Америці і Європі, свідчать про однакову частоті виразкового коліту і хвороби Крона, яка становить 6-8 випадків на рік на 10 000 населення для кожної нозологічної форми. Навпаки, в Росії хвороба Крона залишається рідкісним захворюванням. Згідно з даними Е.А. Білоусової (Моніка), що вивчала захворюваність колітом в Московській області, частота хвороби Крона склала 1,45 на 100 000 населення. а співвідношення хвороба Крона / виразковий коліт- 1: 7,5. Ці показники близькі до даних нашого центру, в який за 25 років було госпіталізовано близько 3500 хворих виразковим колітом і близько 700 хворих на хворобу Крона, т. Е. Співвідношення хвороба Крона / виразковий коліт склало 1: 5.
Етіолоегія і патогенез хвороби Крона.
Причини, що викликають хронічний запальний процес в кишечнику, залишаються предметом пошуку дослідників. У 80-ті роки походження хвороби намагалися пов'язати з дією якого інфекційного агента, або таких факторів, як особливий характер харчування або дитячого вигодовування, куріння. Клінічна схожість, улюблена локалізація, однотипність ускладнень змушують дослідників продовжувати вивчення туберкульозної інфекції як причини хвороби Крона. Об'єктом пильної уваги є паратуберкулезная мікобактерія Лінда, що викликає у кіз гранулематозний коліт Джонса, подібний до гранулематозним ураженням кишечника у людини.
Таблиця 1. Генетичні відмінності
Легкі і середньотяжкі форми (індекс Беста 150-360) (35), 30 (25),
Орально глюкокортикоїди або 5-ASA (3-4г)
Преднізолон 40-60 мг / сут, наступні тижні: 60,40
15, 10 мг, потім 10 мг через день (3 міс)
Якщо немає поліпшення
Азатіоприн 2 мг / кг / добу або 6-меркаптурін 1,5 мг / кг / добу або циклоспорин
Салофакл
(Азакол)
Клаверсал
Важка форма (індекс Беста 350-450)
Внутрішньовенно глюкокортіроіди + внутрішньовенно метронідазол
Преднізолон 100 мг або гідрокортизон 300 мг + повне парентеральне харчування. Після поліпшення-преднізолон за схемою.
Якщо немає улучшенія-
операція
Безумовно, вивчення компонентів пиши в якості можливої причини коліту надзвичайно цікаво. Разом з тим, ці роботи не повинні обмежуватися вивченням ролі вуглеводів або харчових волокон, необхідно вивчати всі складові харчування людини, включаючи консерванти, спеції і т. Д. Ймовірно, з появою монокомпонентних елементних дієт з'явиться реальна можливість проведення таких досліджень.
В останні роки найбільший прогрес досягнуто у вивченні імуногенетичної теорії походження хвороби Крона і виразкового коліту. Вірусної або бактеріальної причиною можна пояснити тільки гострий початок захворювання, а пояснення хронічного перебігу хвороби слід шукати в імунологічних порушеннях.
Причому, можливі етіологічні чинники, такі як віруси, бактерії, їжа, токсини і т. П "розглядаються як потенційні учасники патогенезу. Як тригери вони здатні викликати початок ланцюгової реакції (схема 1).
Встановлено, що є генетична схильність до хвороби Крона і виразкового коліту, що виявляється на рівні імунної системи, слизової оболонки кишечника. Недостатність імунної регуляції призводить до неконтрольованих відповідей на різні зовнішні агенти, що в свою чергу обумовлює місцеве ушкодження тканин і розвиток локального запалення. Надалі включаються ендогенні фактори, зокрема нейроендокринна система.
Схема 1. Передбачувана схема патогенезу ВЗТК.
Аутоімунні захворювання, до яких відносять хвороба Крона, характеризуються такими порушеннями в імунній відповіді, як нездатність закінчити гостре запалення, в результаті чого воно переходить в хронічне.
Сьогодні відомо, що здатність імунної системи регулювати запалення генетично детермінована.
Нещодавно були виявлені зв'язки між системою гістосумісності HLA, виразковим колітом і хворобою Крона. Вивчення у великих групах добре підібраних пацієнтів показало, що локус DR2 HLA мав високу зв'язок з виразковим колітом і не був пов'язаний з хворобою Крона. Навпаки, хвороба Крона характеризувалася зв'язком з гаплотипом DR1 і DRw5. Генетичні відмінності простежуються і в зв'язку виразкового коліту і хвороби Крона з ANCA (антінейрофільнимі цитоплазматическими антитілами). У ряді спостережень було продемонстровано, що особливі форми ANCA (р-АМСА) пов'язані з виразковим колітом і не пов'язані з хворобою Крона. На противагу ANCA в слизової хворих хворобою Крона виявлені клони В-клітин (V 134 і V III a), не зустрічаються при виразковий коліт.
Схема 2. патогенической модель хвороби Крона.
Причому ці клітини виявляються тільки в активній фазі хвороби Крона. Таким чином, виразковий коліт і хвороба Крона мають генетичні відмінності.
Імунологічні дослідження свідчать, що головну роль в ініціації і посилення запалення відіграє активація Т-клітин.
Доведено, що при хворобі Крона підвищено число активованих Т-лімфоцитів, особливо тих, які виконують цитотоксическую роль і виділяють цитокіни (NK-клітини). У 1988 р Мак Дональд виявив, що Т-клітини в момент максимальної продукції здатні викликати ворсинчастий атрофію і гіперплазію клітин крипт, тобто зміни, що передують утворенню афтозних виразок. Можна припустити, що пошкодження епітеліальних клітин в глибині слизової - дуже раннє зміна, характерне для хвороби Крона, і задовго передує трансмуральному запалення. Підтвердженням патогенетичної ролі активації Т-лімфоцитів є той факт, що якщо пацієнти з хворобою Крона хворіють на СНІД, то у них настає ремісія гранулематозного коліту.
Малюнок 1. Потенційні точки дії імуномодулюючих препаратів при неспецифічних колітах. Бернштейн і Шанахан
Важливою ланкою иммунопатогенеза є зниження лімфоцитами продукції інтерферону, а це спосбствует недостатньої активації макрофагів для переробки антигену. Можливий і інший механізм неконтрольованого надходження антигену, обумовленого дефектом антігеніндуцірованной клітинної супресії, В нормі епітеліальні клітини кишечника активують антігенонеспеціфіческіе Т-супресори. При хвороби Крона епітеліальні клітини стимулюють Т-хелпери.
Збільшення місцевої реактивності може привести до системних реакцій на нормальні антигени кишкового вмісту. Є приклади гуморальних реакцій на бактеріальні та харчові антигени при хворобі Крона. Нещодавно було показано, що у хворих на хворобу Крона спостерігається специфічна серологічна реакція до пивних дріжджів, що може бути пов'язано з Дефеціта Т-супресорів до цього антигену. Цікаво, що макромолекули, що знаходяться в просвіті кишки, перестають діяти при її "відключення" і рецедив хвороби Крона не розвивається у відділах кишки, розташованих дистальніше сформованої стоми.
Нарешті, велику участь в запаленні бере ендотелій судин: зміна проникності і дифузія білків в осередок ураження, секреція ендотеліальних цитокінів, відкладення комплементу в ендотелії судин. Судини виявляються інтимно залучені в гранульоми. Оклюзія артерій в мінімально змінених ділянках слизової вказує на те, що ендотелій може грати ранню первинну роль в патогенезі хвороби Крона. Послідовність основних ланок патогенезу представлена на схемі 2.
Сучасні дані показують, що концепція одного загального шляху патогенезу є наївною, оскільки одномоментно відбувається безліч перехресних реакцій взаємодії факторів пошкодження та відновлення. Більшість факторів ураження (природні кілери, лімфокіни, цитотоксичні Тлімфоціти, макрофаги, нейтрофіли) опосередковують свою дію через розчинні медіатори плазми, клітини слизової кишечника і вміст кишки. До цих факторів належать антитіла, пептиди комплементу, ейкосаноіди, кініни, цитокіни, ендотоксини, антагоністи рецепторів, оксиданти і антиоксиданти, біогенні аміниі ін. Дослідження медіаторів необхідно для кращого розуміння патогенезу і створення нової бази для патогенетичної терапії.
Діагностика хвороби Крона базується на комплексі характерних клінічних, рентгеноендоскопіческіх і гістологічних ознак. На жаль, ми не маємо специфічного маркера запалення, а генетичні маркери ще не покинули наукових лабораторій і не пройшли клінічної апробації. Макроскопічними ознаками хвороби Крона є вогнищеве і уривчастість запалення, лінійні виразки, афти, зміни слизової по типу бруківки, дискретні виразки на тлі малоизмененной слизової, кишкові свищі, сріктури кишки і періанальні ускладнення, мікроскопічні афтозні виразки, трансмуральне запалення, виразки, тріщини, епітеліодние гранульоми.
Разом з тим результати імунологічних досліджень дозволили встановити гістологічні ознаки ранніх змін при розвитку хвороби Крона.
1. Скупчення макрофагів і лімфоцитів (мікрогранулеми), які виявляються в ділянках малоизмененной слизової або поблизу некротизированного епітелію. Можливо, ці зміни є попередниками афтозних виразок. Нейтрофільною інфільтрації немає, вона з'являється тільки при наявності виразок.
2. Можна спостерігати окклюзию фибрином артеріол в мінімально змінених ділянках слизової, де немає ураження епітелію.
3. Збільшена глибина крипт і знижена висота ворсинок в непораженной порожній кишці, що побічно свідчить про активацію Т-лімфоцитів.
4. Відзначається дифузне збільшення щільності tgM-клітин на всьому протязі шлунково-кишкового тракту і зменшення lgAпродуцірующіх клітин. Найбільш значущими для діагностики ранніх стадій хвороби Крона слід вважати реакцію актівіврованних Т-лімфоцитів і зміна судин.
Сучасні концепції лікарської терапії.
Проблема проведення патогенетичної терапії полягає в тому, що імунні реакції не мають клінічного виразу, а клініко-ендоскопічна симптоматика обумовлена розгорнутим запаленням. Гістологічні зміни також виявляють не переклініческіе маркери хвороби, а пошкоджені запаленням тканини. Саме ці процеси відповідальні за клінічні прояви і більшість терапевтичних засобів направлено на їх ліквідацію.
Специфічні мішені длятерапевтіческого впливу.
Якщо визнати, що хвороба Крона викликається факторами, що містяться в просвіті кишки (антигени?), Їх ідентифікація може призвести до проведення специфічної терапії. Поки антимікобактеріальна терапія, на жаль, безуспішно, хоча залишаються сумніви в адекватному підборі препаратів і питання не можна вважати закритим. Видалення пивних дріжджів з дієти знижувало активність хвороби, але є відомості про те, що, навпаки, додавання дріжджів до дієти приносило полегшення симптомів. Зниження неспецифічної стимуляції досягалося призначенням, елементних дієт при хворобі Крона тонкої кишки, однак цей ефект міг бути обумовлений видаленням продуктів жиру та інших активних молекул.
З антибіотиків тільки метронідазол виявився ефективним при лікуванні хвороби Крона, що було доведено контрольованими дослідженнями.
Безумовно, найбільші надії сегдня пов'язують з проведенням імуномодулюючої терапії, особливо препаратами, які пригнічують Т-клітинні імунні реакції (див. Малюнок).
На жаль, результати такої терапії поки маловтішні і пов'язано це, як уже зазначалося, з тим, що клінічні прояви хвороби Крона часто відображають дію вторинних факторів, таких як мезенхімальні реакції: імуносупресія не може впливати на набряк і фіброз кишкової стінки. Можливо, регуляції Т-клітин в слизовій має свої особливості і може бути менш чутливою до ліків, що діють на системному рівні, або їх доставка в кишку виявляється недостатньою. Макрофаги можуть бути слабо активовані і не справлятися з функцією знешкодження патологічних молекул. Після впливу інтерфероном ефективність імуностимуляція підвищується.
Взаємодія лейкоцитів і ендотелію судин може регулюватися протизапальних і імуносупресивні засобами. Більш специфічна терапія може бути спрямована проти молекул, що викликають адгезію нейтрофілів, щоб попередити міграцію їх в позасудинний простір. Гепарин може виявитися ефективним для зниження прилипання нейтрофілів до ендотерію і своїм антикоагулянтну дію попереджати оклюзії судин.
На закінчення хотілося б відзначити, що для розуміння етіології, патогенезу і терапії хвороби Крона необхідно розширити наші дослідження і включити в сферу уваги внутрішньопорожнинні фактори, епітелій, нервову тканину і мезенхіму, а також судини.
Вивчення лікування не слід фокусувати тільки на імунологічних і запальних ефекторних механізмах. Більше уваги повинні отримати багатокомпонентні лікарські схеми, наприклад комбінація месалазину і бутирата, циклоспорину і кортикостероїдів і т. П.
З цієї лекції Ви дізнаєтесь: