16.1.1. Глюконеогенез - біосинтез глюкози з різних з'єднань невуглеводної природи. Біологічна роль глюконеогенезу полягає в підтримці постійного рівня глюкози в крові, що необхідно для нормального енергозабезпечення тканин, для яких характерна безперервна потреба у вуглеводах. Особливо це стосується центральної нервової системи.
Роль глюконеогенезу зростає при недостатньому надходженні вуглеводів з їжею. Так, в організмі голодуючого людини може синтезуватися до 200 г глюкози на добу. Глюконеогенез швидше, ніж інші метаболічні процеси, реагує на зміни дієти: введення з їжею великої кількості білків і жирів активізує процеси глюконеогенезу; надлишок вуглеводів, навпаки, гальмує новоутворення глюкози.
Інтенсивні фізичні навантаження супроводжуються швидким виснаженням запасів глюкози в організмі. В цьому випадку глюконеогенез є основним шляхом поповнення вуглеводних ресурсів, попереджаючи розвиток гіпоглікемії. Глюконеогенез в організмі тісно пов'язаний також з процесами знешкодження аміаку і підтриманням кислотно-лужного балансу.
16.1.2. Основним місцем біосинтезу глюкози de novo є печінку. Глюконеогенез протікає також в кірковому шарі нирок. Прийнято вважати, що внесок нирок в глюконеогенез в фізіологічних умовах становить близько 10% глюкози, що синтезується в організмі; при патологічних станах ця частка може значно зростати. Незначна активність ферментів глюконеогенезу виявлена в слизової тонкого кишечника.
16.1.3. Послідовність реакцій глюконеогенезу являє собою звернення відповідних реакцій гліколізу. Лише три реакції гліколізу незворотні внаслідок що відбуваються в ході їх значних енергетичних зрушень:
а) фосфорилирование глюкози;
б) фосфорилирование фруктозо-6-фосфату;
в) перетворення фосфоенолпіруват в піруват.
Обхід цих енергетичних бар'єрів забезпечують ключові ферменти глюконеогенезу.
Зворотний перехід пірувату в фосфоенолпіруват вимагає участі двох ферментів. Перший з них - піруваткарбоксілази - каталізує реакцію утворення оксалоацетата (рисунок 16.1, реакція 1). Коферментом піруваткарбоксілази є біотин (вітамін Н). Реакція протікає в мітохондріях. Роль її полягає також в поповненні фонду оксалоацетата для циклу Кребса.
Усі наступні реакції глюконеогенезу протікають в цитоплазмі. Мембрана мітохондрій непроникна для оксалоацетата, і він переноситься в цитоплазму у вигляді інших метаболітів: малата або аспартату. У цитоплазмі зазначені сполуки знову переходять в оксалоацетат. За участю фосфоенолпіруваткарбоксікінази з оксалоацетата утворюється фосфоенолпіруват (рисунок 16.1, реакція 2).
Фосфоенолпіруват в результаті звернення ряду реакцій гліколізу переходить у фруктозо-1,6-дифосфат. Перетворення фруктозо-1,6-дифосфата у фруктозо-6-фосфат каталізується фруктозодіфосфатазой (рисунок 16.1, реакція 3).
Фруктозо-6-фосфат изомеризуется в глюкозо-6-фосфат. Заключною реакцією глюконеогенезу є гідроліз глюкозо-6-фосфату за участю ферменту глюкозо-6-фосфатази (рисунок 16.1, реакція 4).
Малюнок 16.1. Обхідні реакції глюконеогенезу.
16.1.4. Основними джерелами глюкози в глюконеогенезі є лактат, амінокислоти, гліцерин і метаболіти циклу Кребса.
Лактат - кінцевий продукт анаеробного окислення глюкози. Може включатися в глюконеогенез після окислення до пірувату в лактатдегідрогеназной реакції (див. Розділ «Гліколіз», малюнок 14.4, реакція 11). При тривалої фізичної роботі основним джерелом лактату є скелетні м'язи, в клітинах якої переважають анаеробні процеси. Накопичення молочної кислоти в м'язах обмежує їх працездатність. Це пов'язано з тим, що при підвищенні концентрації молочної кислоти в тканини знижується рівень рН (молочнокислий ацидоз). Зміна рН призводить до пригнічення ферментів найважливіших метаболічних шляхів. В утилізації утворюється молочної кислоти важливе місце належить глюкозо-лактатному циклу Корі (рисунок 16.2).
Малюнок 16.2. Цикл Корі і глюкозо-аланіновий цикл (пояснення в тексті).
Глюкогенние амінокислоти. до яких відносяться більшість білкових амінокислот. Провідне місце в глюконеогенезі серед амінокислот належить аланину. який може перетворюватися в піруват шляхом трансамінування. При голодуванні, фізичній роботі і інших станах в організмі функціонує глюкозо-аланіновий цикл. подібний циклу Корі для лактату (рисунок 16.2). Існування циклу аланин - глюкоза перешкоджає отруєння організму, так як в м'язах немає ферментів, що утилізують аміак. В результаті тренування потужність цього циклу значно зростає.
Інші амінокислоти можуть, подібно аланину, перетворюватися в піруват, а також в проміжні продукти циклу Кребса (# 945; -кетоглутарат, фумарат, сукцинил-КоА). Всі ці метаболіти здатні перетворюватися в оксалоацетат і включатися в глюконеогенез.
Гліцерин - продукт гідролізу ліпідів у жировій тканині. Цей процес значно посилюється при голодуванні. У печінки гліцерин перетворюється в діоксиацетонфосфат - проміжний продукт гліколізу і може бути використаний в глюконеогенезі.
Жирні кислоти і ацетил-КоА не є попередниками глюкози. Окислення цих сполук забезпечує енергією процес синтезу глюкози.
16.1.5. Енергетичний баланс. Шлях синтезу глюкози з пірувату (рисунок 16.3) містить три реакції, що супроводжуються споживанням енергії АТФ або ГТФ:
а) освіту оксалоацетата з пірувату (витрачається молекула АТФ);
б) освіту фосфоенолпіруват з оксалоацетата (витрачається молекула ГТФ);
в) звернення першого субстратного фосфорилювання - освіту 1,3-дифосфоглицерата з 3-фосфогліцерата (витрачається молекула АТФ).
Кожна з цих реакцій повторюється двічі, так як для освіти 1 молекули глюкози (С 6) використовуються 2 молекули пірувату (С 3). Тому енергетичний баланс синтезу глюкози з пірувату становить - 6 молекул нуклеозидтрифосфатів (4 молекули АТФ і 2 молекули ГТФ). При використанні інших попередників енергетичний баланс біосинтезу глюкози відрізняється.
Малюнок 16.3. Енергетичний баланс біосинтезу глюкози з лактату.
16.1.6. Регуляція глюконеогенезу. Швидкість глюконеогенезу визначається доступністю субстратів - попередників глюкози. Збільшення концентрації в крові будь-якого з попередників глюкози призводить до стимуляції глюконеогенезу.
Деякі метаболіти є аллостеріческім ефекторами ферментів глюконеогенезу. Наприклад, ацетил-КоА в підвищених концентраціях аллостеріческого активує піруваткарбоксілази, каталізують першу реакцію глюконеогенезу. АМФ, навпаки, інгібує фруктозодіфосфатазу, а надлишок глюкози пригнічує глюкозо-6-фосфатазу.
Гормон підшлункової залози глюкагон, гормони надниркових залоз адреналін і кортизол підвищують швидкість біосинтезу глюкози в організмі, збільшуючи активність ключових ферментів глюконеогенезу або збільшуючи концентрацію цих ферментів в клітинах. Гормон підшлункової залози інсулін сприяє зниженню швидкості глюконеогенезу в організмі.
16.2.1. Глікоген - біополімер, що складається із залишків глюкози, він є компонентом всіх тканин тварин і людини (див. Рисунок 14.1). Цей полісахарид служить основним джерелом енергії і резервом вуглеводів в організмі.
Глікоген відрізняється значною різноманітністю по структурі і по відносній молекулярній масі. Молекули його гіллясті. Глюкозні залишки утворюють ланцюга, в яких вони пов'язані між собою # 945; -1,4-Глікозидний зв'язками. Розгалуження утворюються за допомогою # 945; -1,6-глікозидних зв'язків.
Велика частина глюкози, що надходить в організм з їжею, перетворюється в клітинах печінки в глікоген. Це пов'язано з тим, що накопичення легко розчинної глюкози в клітинах призвело б до різкого збільшення осмотичного тиску і руйнування клітинної мембрани.
16.2.2. Молекула глюкози фосфорилируется за участю ферменту глюкокинази (в гепатоцитах) або гексокінази (в інших клітинах) з утворенням глюкозо-6-фосфату. Цей метаболіт під впливом фосфоглюкомутази перетворюється в глюкозо-1-фосфат (рисунок 16.4, реакція 1).
Малюнок 16.4. Реакції біосинтезу глікогену.
Глюкозо-1-фосфат взаємодіє з урідінтріфосфатом (УТФ) в присутності ферменту УДФ-глюкозо-пірофосфорілази з утворенням УДФ-глюкози - ключового метаболіту вуглеводного обміну (рисунок 16.4, реакція 2).
Перенесення глюкозного залишку з УДФ-глюкози на затравочную полисахаридную ланцюг здійснює глікогенсінтази - регуляторний фермент даного метаболічного шляху (рисунок 16.4, реакція 3). Глікогенсінтази існує в двох формах: глікогенсінтази b (неактивна) і глікогенсінтази а (активна). Перетворення форми а в форму b каталізується цАМФ-залежної протеїнкінази, зворотний процес - протєїнфосфатаза.
Освіта # 945; -1,6-глікозидних зв'язків в молекулі глікогену каталізує ветвящегося фермент або трансглюкозідаза (рисунок 16.5).
Малюнок 16.5. Освіта # 945; -1,6-глікозидних зв'язків в молекулі глікогену.
Мобілізація глікогену і глікогеноліз.
16.3.1. Мобілізація, або розпад глікогену - процес перетворення глікогену в глюкозу, що відбувається в печінці. Таким чином, розпад глікогену в печінці поряд з глюконеогенезом бере участь в підтримці рівня глюкози в крові.
Малюнок 16.6. Реакції мобілізації глікогену.
Першу реакцію внутрішньоклітинного розщеплення глікогену каталізує фермент фосфорилаза глікогену (рисунок 16.6, реакція 1). Простетичної групою його є піридоксальфосфат (похідне вітаміну В6).
Фосфорілаза глікогену - регуляторний фермент, він існує в двох формах: фосфорилаза а (активна) і фосфорилаза b (неактивна). Перехід фосфорілази b в фосфорилазу а каталізує кіназа фосфорілази, яка фосфорилирует неактивний фермент. Перетворення фосфорілази а в фосфорилазу b каталізує протєїнфосфатаза, яка здійснює дефосфорілірованіе активного ферменту. Слід зазначити, що прискорення процесів мобілізації глікогену відбувається одночасно з гальмуванням його біосинтезу, і навпаки. Активацію фосфорилази глікогену викликають гормони адреналін і глюкагон.
Фосфорілаза розщеплює в молекулі глікогену лише # 945; -1,4-Глікозидний зв'язку. розщеплення # 945; -1,6-глікозидних зв'язків здійснюється амило-1,6-глікозідази гидролитически з утворенням вільної глюкози.
Глюкозо-1-фосфат, що утворюється в фосфорілазной реакції, за участю вже відомого Вам ферменту фосфоглюкомутази переходить в глюкозо-6-фосфат (рисунок 16.6, реакція 2).
16.3.2. Подальша доля глюкозо-6-фосфату, що утворився при розпаді глікогену, в різних тканинах різна.
Як уже згадувалося, в печінці та нирках є фермент глюкозо-6-фосфатаза. отщепляют фосфат від глюкозо-6-фосфату (рисунок 16.6, реакція 3). Новоутворена глюкоза дифундує в кров, звідки поглинається клітинами організму і служить для них джерелом енергії.
У м'язової тканини фермент глюкозо-6-фосфатаза відсутній. Тому глюкозо-6-фосфат, що утворився при розпаді глікогену, піддається подальшому перетворенню по гликолитическому шляху з утворенням лактату (цей процес називається гликогенолизом). Утворений в реакціях субстратного фосфорилювання АТФ використовується в процесах м'язового скорочення. Таким чином, глікоген м'язів є резервом енергії тільки для м'язової тканини.
16.3.3. Глікогенози - спадкові захворювання, які характеризуються відкладенням в тканинах або аномально великої кількості глікогену, або незвичайних його видів. Такі порушення змісту і структури глікогену обумовлені вродженим дефіцитом ферментів, які беруть участь у метаболізмі глікогену. Прикладами гликогенозов можуть служити: