Метотрексат для хіміотерапії раку
Метотрексат є один з декількох антагоністів фолієвої кислоти, які застосовуються в клініці. Він має комплексний механізм дії, який включає інгібування ферменту дигідрофолатредуктази. Цей фермент необхідний для відновлення дигідрофолат (FH2) в тетрагідрофолат (FH4), який, в свою чергу, перетворюється в різні коферменти, необхідні для протікання реакцій перенесення атома вуглецю, таких як синтез тимідилату, пуринів, метіоніну і гліцину.
У клітці до молекули метотрексату та інших анагоністов фолієвої кислоти приєднується поліглутаміновий залишок, що збільшує ефективність їх зв'язування з дигідрофолатредуктази. Ключовою подією, що викликає гальмування клітинного ділення, є блокування синтезу тімідінмонофосфата. Цей блок призводить до пригнічення синтезу ДНК і РНК, і тому метотрексат є S-фазним агентом.
Блокування активності дигідрофолатредуктази знімається при наявності альтернативних проміжних метаболітів. Таким є N5-форміл-FH4 відомий під назвами лейковорін або цітроворум фактор. Більш поширена назва для цього метаболіту - фолінова кислота. Вона перетворюється в коферменти FH4, необхідні для функціонування тимідилатсинтетази.
Найбільш важливим механізмом. визначальним стійкість до метотрексату, є утворення підвищених кількостей дигідрофолатредуктази. У клітинах, стійких до метотрексату, може відбуватися збільшення копийности гена, що кодує синтез цього ферменту. Це можна спостерігати на препаратах хромосом або на невеликих їх фрагментах, званих подвійними мікрохромосоми.
На препаратах хромосом помітно присутність щільних гомогенно забарвлених областей. Ці області стабільні і можуть бути відповідальні за передачу стійкості до метотрексату в покоління клітин. До іншим механізмам стійкості відноситься освіту в клітинах ферментів зі зниженим спорідненістю до метотрексату, а також порушення процесу його транспорту в клітини.
Особливості виведення. розподілу і метаболізму метотрексату роблять його одним з найбільш небезпечних препаратів, що застосовуються в клініці. Якщо його призначають у невеликих дозах, то він повністю всмоктується з кишечника. Однак при великих дозах метотрексату ліки всмоктується тільки частково. Після внутрішньовенного введення препарату настає фаза його швидкого розподілу по тканинах (з напівперіодом 45 хв).
Ця фаза змінюється більш повільної фазою його виведення через нирки (з напівперіодом 2-3 ч), після чого настає вкрай повільна фаза, протягом якої концентрація препарату залишається на низькому рівні. Саме ця тривала фаза виведення метотрексату відповідальна за прояв токсичності препарату по відношенню до кістковому мозку, кишечнику і слизових. У разі асциту або плеврального випоту метотрексат здатний накопичуватися в таких рідких середовищах, а потім повільно виводитися з цих «резервуарів» (або третього простору).
При цьому, навіть в разі прийому невеликих доз препарату. можуть проявлятися несподівані токсичні ефекти. Близько 50% метотрексату, введеного в організм, зв'язуються з альбумінової фракцією білків крові. Препарат може витіснятися з цього комплексу при дії таких лікарських засобів, як саліцилати, сульфаміди, тетрациклін і фенітоїн. Метотрексат не береться значному метаболізму і в основному виводиться з організму в незміненому вигляді, потрапляючи в сечу. Це відбувається головним чином протягом перших 8 годин за рахунок гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції. Лікарські препарати, що впливають на тубулярну секрецію або порушення функції нирок, можуть привести до істотної затримки виведення метотрексату і тим самим посилити його токсичний ефект.
При призначенні ліків у високих дозах його концентрація в цереброспинальной рідини може досягати цитотоксического рівня, т. Е. До 10% від його концентрації в плазмі. Препарат можна також застосовувати інтратекально, і зазвичай використовують дозу 10 мг / м2. При цьому досягається висока концентрація ліків в цереброспинальной рідини, особливо в хребті.
Препарат проявляє токсичну дію головним чином на систему кровотворення і на епітеліальну тканину. Після призначення великих доз швидко розвивається панцитопенія. Через 4-6 днів відзначаються виразки порожнини рота, діарея (часто з кров'ю) і еритематозні висипання на шкірі. До числа інших токсичних ефектів відносяться алопеція, дисфункція нирок (при великих дозах), ураження печінки (іноді призводять до розвитку цирозу), пневмонія і остеопороз (при тривалому прийомі препарату).
Метотрексат входить в прийняту схему лікування хворих на гострий лімфобластний лейкоз. Він також призначається при неходжкінських лімфомах. раку грудей, остеосаркомі і хориокарциноме. Для подолання стійкості до препарату його часто застосовують високі дози, з подальшим призначенням нейтралізує дози фоліновоїкислоти.
Якщо ефект препарату через 24 год буде нейтралізований, то його доза може бути збільшена в 100 разів. При призначенні метотрексату вкрай істотно забезпечити гідратацію організму. Для запобігання відкладень препарату в ниркових канальцях необхідно підтримувати лужність сечі, що забезпечується призначенням бікарбонату натрію або ацетазоламіду. Через 24 і 48 годин після прийому необхідно вимірювати рівень препарату в плазмі крові.
При належному контролі токсичні ефекти можуть бути мінімальні, проте при такому підході слід постійно мати на увазі потенційну небезпеку застосування метотрексату. Ціна цих процедур висока, а їх користь сумнівна. Правда, були повідомлення про підвищення ефективності препарату в разі остеосаркоми.
