Ліки для лікування епілепсії у новонароджених - протисудомні препарати
Незважаючи на впровадження в неврологічну практику цілого ряду нових протисудомних препаратів, можливість вибору засобів для лікування різних форм епілепсії у новонароджених за останні два десятиліття збільшилася незначно. Якщо антиепілептичні препарати (АЕП), які використовуються в неврології раннього дитячого віку, в основному відповідають антиконвульсанти, застосовуваним при лікуванні епілепсії у дорослих і дітей більш старшого віку, то в неонатальної епілептології є цілий ряд обмежень і протипоказань до використання окремих препаратів.
Багато антиепілептичні препарати (АЕП) I і II поколінь в лікуванні епілепсії у новонароджених не застосовуються в силу вікових або інших обмежень. Так, в неонатальної неврології не використовуються старі препарати: броміди, метсуксімід, фенацемід і триметадион (як недостатньо ефективні і потенційно токсичні).
У неонатальної неврології не знаходять застосування такі традиційні антиепілептичні препарати (АЕП), як бензобарбітал (бензонал *), примідон (гексамидин *) і етосуксимід (суксилеп *), і нові - ламотриджин (ламіктал *, конвульсан *, ламолеп *), топірамат ( топамакс *, максітопір *, топсавер *), прегабалін (лірика *), лакосамід (віпмат *) і габапентин (Нейронтін *, габагамма *, Тебантин *, катена *).
Препарат леветірацетам (Кеппра *), що має протипоказання до використання у віці до 4 років, проте може мати терапевтичною ефективністю при злоякісних мігруючих парціальних судомах дитячому віці.
В даний час в РФ і країнах СНД не зареєстровані і / або не є доступними наступні АЕП: Сульт (осполот), клобазам (фрізіум), фосфенітоїн (церебікс), тіагабін (габітріл), зонісамід (зонігран) і фелбамат (фелбатол). Відсутня можливість для використання також таких АЕП, як мефобарбітал, етотоін і мефенітоін.
Цілком природно, що в лікуванні новонароджених також не застосовуються порівняно численні «експериментальні» АЕП (руфінамід, лозігамон, ремацемід, стіріпентол, талампанел, бріварацетам, карізбамат, еслікарбазепін, флуорофелбамат, ганаксолон, ізовалерамід, ретігабін, сафінамід, селетрацетам і валроцемід).
При призначенні протиепілептичного лікування дітям першого місяця життя лікар повинен добре уявляти, які механізми дії того чи іншого лікарського препарату, місце його застосування і можливості взаємодії з іншими АЕП. На жаль, доводиться визнати, що механізми дії переважної більшості АЕП, незважаючи на дослідження в області нейронального метаболізму, нейромедіації, специфічної рецепторной стимуляції, а також вік-залежних параметрів, не можуть вважатися остаточно вивченими.
Настільки ж мало вивченими представляються побічні реакції і побічні ефекти. що виникають при використанні як традиційних, так і нових АЕП (соматоневрологические особливості, вік-залежні феномени і т.д.). Тому призначення протиепілептичного лікування новонародженим має розглядатися суто з позицій доказової медицини. Метою антиепілептичної терапії є запобігання розвитку нападів за допомогою застосування підібраних АЕП (із забезпеченням їх постійної терапевтичної дозування і концентрації в крові) протягом тривалого часу.
Основні принципи терапії епілепсії у новонароджених в цілому не відрізняються від загальних положень лікування епілепсії у дітей більш старшого віку.
1) Призначення адекватної для даних типів нападів і епілептичних синдромів терапії одним з препаратів першого ряду (монотерапія). Лікування починають з невеликої дози і поступово збільшують її до припинення нападів або появи ознак передозування.
При недостатньому клінічному ефекті лікування уточнюють форму епілепсії, перевіряють регулярність прийому препарату, а також з'ясовують, чи досягнута максимально переносима доза.
2) Препаратами вибору при фокальних нападах (без вторинної генералізації або вторинно генералізованих) традиційно вважаються вальпроати або карбамазепін. Крім них, при фокальних нападах достатньою ефективністю володіють фенітоїн і фенобарбітал (незважаючи на їх побічні ефекти).
Нові АЕП (топірамат і окскарбазепін) застосовують в якості додаткової терапії або монотерапії.
3) При генералізованих припадках - первинно-генералізованих тоніко-клонічних, абсансах (особливо в поєднанні з генералізованими нападами в рамках синдромів ідіопатичною генералізованою епілепсії), міоклонічних нападах препаратами вибору є вальпроати (або топірамат); карбамазепін і фенітоїн протипоказані при абсансах і міоклонічних нападах. При простих абсансах препаратами вибору є вальпроати (етосуксимід в періоді новонародженості не застосовуються).
Атипові абсанси, атонічні і тонічні напади найчастіше виявляються резистентними до лікування. В індивідуальних випадках може бути ефективний один з наступних препаратів: фенітоїн, вальпроат, клоназе-пам, фенобарбітал, ацетазоламід і глюкокортикоїди (або їх поєднання). При міоклонічних нападах препаратом вибору є вальпроат натрію, застосовують також клоназепам (ла-мотріджін не використовується). При недостатній ефективності або поганій переносимості традиційних АЕП застосовують нові препарати (наприклад, окскарбазепін або топірамат).
4) При недиференційованих припадках у новонароджених слід застосовувати препарати широкого спектра дії (фенобарбітал, вальпроати і ін.).
5) Тільки у випадках неефективності правильно підібраною монотерапії (після не менше ніж двох послідовних спроб застосування препаратів в режимі монотерапії) можливе використання политерапии (мова йде про препарати першого вибору, що вважаються адекватними для конкретного типу епілептичних припадків).
При продовженні припадків на фоні монотерапії доцільно своєчасне призначення другого препарату. При хорошому клінічному ефекті можливе скасування першого препарату. Тривале лікування двома препаратами здійснюють виключно при неможливості проведення адекватної монотерапії. Крім того, можлива поступова заміна першого додаткового препарату (в разі його неефективності) іншим додатковим препаратом. Лікування трьома препаратами доцільно тільки при неефективності терапії двома адекватними препаратами.
6) Необхідно брати до уваги можливість несприятливого взаємодії препаратів з відповідними побічними ефектами.
7) Необхідний врахування інтересів хворої дитини і економічних аспектів лікування (баланс ефективності, побічних ефектів і вартості препаратів).
Частота прийому антиепілептичних препаратів (АЕП) визначається часом їх напіввиведення. У всіх випадках слід прагнути до мінімально допустимої кратності прийому конкретних препаратів.
Давно відомо, що кількість побічних ефектів при використанні пролонгованих форм АЕП суттєво знижується в порівнянні з застосуванням їх звичайних форм. У той же час, на протязі неонатального періоду і перших місяців життя практика використання пролонгованих форм АЕП майже повністю відсутня.
Час прийому антиепілептичних препаратів (АЕП) визначається не тільки особливостями епілептичного синдрому (часом виникнення і особливостями розвитку нападів і т.д.), але і власними характеристиками використовуваних препаратів (побічні ефекти і т.п.). Так, наприклад, фенобарбітал (і його похідні), які мають порівняно тривалим часом напіввиведення, а також вираженим седативним ефектом, можна застосовувати одноразово, у вечірні години. Проте, більш кращий дворазовий прийом фенобарбіталу, що дозволяє уникнути різких коливань концентрації препарату в крові. Деякі АЕП, особливо призначені в високих дозах, необхідно приймати 3 рази в день (щоб уникнути розвитку побічних ефектів).
Відомо, що у новонароджених і грудних дітей АЕП метаболізуються швидше, ніж у пацієнтів більш старшого віку (і дорослих). Тому при призначенні лікування новонародженим доцільним є більш частий прийом АЕП і використання більш високих доз (в розрахунку на 1 кг маси тіла).
Перевагу монотерапії (одним препаратом) в порівнянні з політерапіей переконливо доведена. Тому политерапия епілепсії (двома і більше АЕП) може вважатися виправданою лише у випадках неможливості проведення адекватної монотерапії (відсутності клінічного ефекту при її використанні). Загальновідомо, що при политерапии епілепсії значно зростає ризик небажаної взаємодії використовуваних АЕП і відповідно розвитку побічних ефектів лікування.
Взаємодія антиепілептичних препаратів (АЕП) в переважній більшості випадків обумовлено впливом на систему печінкових ферментів (індукцією або ингибицией). Крім того, АЕП можуть взаємодіяти з іншими ЛЗ, які приймаються новонародженими.
Визначення концентрації антиепілептичних препаратів (АЕП) в крові є одним з основних вимог Міжнародних стандартів ведення хворих на епілепсію, набуваючи особливого значення в лікуванні новонароджених. Моніторинг концентрації АЕП в крові вважається за необхідне при використанні фенітоїну, карбамазепіну, вальпроатов, фенобарбіталу, а також примідону. У фармакотерапії епілепсії вказаний моніторинг придбав настільки істотне значення в зв'язку з тим, що для більшості згаданих вище АЕП були виявлені статистично значущі кореляції між терапевтичною ефективністю і концентрацією в крові обстежуваних пацієнтів.
Необхідно знати і враховувати особливості фармакокінетики і фармакодинаміки різних АЕП в неонатальному періоді. У дитячій неврології, поряд з чисто медичними проблемами, особливого значення набувають контакт і співпраця з батьками пацієнта (і іншими членами його сім'ї), роз'яснення цілей проведеного лікування, необхідності дотримання регулярного прийому препаратів, а також можливих проявів побічних реакцій.
Труднощі фармакотерапії епілептичних синдромів у новонароджених і дітей перших місяців життя пов'язані з етіологією епілепсії, наявністю супутньої патології, можливістю взаємодії АЕП з іншими засобами, прийнятими дітьми, а також з віковими особливостями абсорбції і метаболізму лікарських препаратів.
Вибір антиепілептичних препаратів (АЕП) для новонароджених визначається класифікаційної приналежністю наявних припадків, анамнезом і даними ЕЕГ-дослідження. Як уже зазначалося, основною метою терапії є використання в контролі припадків тільки одного (ефективного) АЕП. Цей препарат повинен бути придатний до застосування з урахуванням віку пацієнта, а також володіти мінімальним числом побічних ефектів.
Особливістю використання антиепілептичних препаратів (АЕП) в неонатальної неврології є також необхідність рутинного проведення профілактичних і коригуючих заходів, що дозволяють уникнути небажаних побічних ефектів при застосуванні антиконвульсантів (в складі моно- і политерапии).
Нижче представлені основні АЕП, більш-менш часто використовувані в даний час при лікуванні епілепсії у новонароджених: традиційні - фенобарбітал, фенітоїн (дифенін *), вальпроати (конвулекс *, депакин *), карбамазепін (финлепсин *, тегретол *), клоназепам (рівотріл *), а також більш нові препарати, що з'явилися в кінці XX і початку XXI століть - окскарбазепін (трілептал *) і топірамат (топамакс *).
Зверніть увагу: в неонатальному періоді основними АЕП є фенобарбітал і фенітоїн. Необхідність в застосуванні препаратів вальпроєвої кислоти (вальпроати) регулярно виникає в терапії дітей 1-го місяця життя, а окскарбазепін вважається одним з найбільш перспективних нових АЕП в лікуванні епілепсії у новонароджених. Такі засоби, як клоназепам і карбамазепін, застосовуються порівняно рідко.
