Ізоніазид: лікування туберкульозу
Ізоніазид відноситься до основних протитуберкульозних препаратів першого ряду і його можна назвати найкращим протитуберкульозних засобом; він - невід'ємна частина будь-якого курсу лікування (крім випадків стійкості збудника до ізоніазиду). Препарат недорогий, легко синтезується, широко доступний, діє виключно на мікобактерій і добре переноситься (побічні ефекти проявляються лише в 5% випадків).
Механізм дії. Ізоніазид водорастворим, його невеликі молекули легко проникають в клітини. Механізм дії препарату вивчений погано. Вважається, що активний метаболіт ізоніазиду, що утворюється під дією бактеріальної каталази-пероксілази, пригнічує синтез міколових кислот клітинної стінки мікобактерій. Незалежно від розташування збудників (внутрішньо-або внеклеточно) на медленнорастущих мікобактерій ізоніазид виявляє бактеріостатичну, а на швидкозростаючих мікобактерій - бактерицидну дію. МПК ізоніазиду при інфекції, викликаної дикими ( "лікувалися") штамами Mycobacterium tuberculosis. складає менше 0,1 мкг / мл, для Mycobacterium kansasii - від 0,5 до 2,0 мкг / мл, а для інших мікобактерій значно вище.
Фармакокінетика. Як при в / м введенні, так і при прийомі всередину ізоніазид швидко надходить у кров. При прийомі всередину 300 мг препарату максимальна сироваткова концентрація зазвичай становить 3-5 мкг / мл. Ізоніазид легко проникає в тканини і досягає терапевтичної концентрації в сироватці, спинномозковій рідині і осередках ураження, в тому числі в гранулемах. Препарат метаболізується в печінці шляхом ацетилювання і гідролізу. Активність ацетилюється ферментів - успадковані ознака. Метаболіти ізоніазиду виводяться із сечею. При лікуванні туберкульозу за схемою щоденного прийому добова доза ізоніазиду зазвичай становить 5 мг / кг дорослим і 10-20 мг / кг дітям. Максимальна добова доза в обох випадках - 300 мг. При переривчастому прийомі препарату (2-3 рази на тиждень, зазвичай в умовах стаціонару) максимальна добова доза становить 900 мг. Навіть при помірній та тяжкій нирковій недостатності дорослим рідко призначають менш 200 мг / сут.
- активність АсАТ довгий час залишається підвищеною;
- активність АсАТ в 5 разів вище норми або
Нейропатія розвивається в 2-20% випадків в залежності від дози ізоніазиду. Ймовірна причина цього ускладнення - вплив препарату на обмін вітаміну В6. Призначення піридоксину. 10-50 мг / сут, знижує ризик нейропатії до 0,2%.
Як показали дослідження, при алергії до ізоніазиду часто вдається провести десенсибилизацию.
Стійкість збудників. Штами Mycobacterium tuberculosis. стійкі до ізоніазиду, утворюються спонтанно з ймовірністю 1 на 100000-1000000. Встановлено молекулярні механізми стійкості мікобактерій до цього препарату. Практично у всіх стійких штамів виявлені мутації гена katG. відповідального за синтез каталази-пероксидази. або двухгенного локусу, названого inhA. Міссенс-мутації або делеції гена katG супроводжуються зниженням каталазной і пероксидазною активності бактеріальної клітини.
Серед уродженців США у 7% нелікованих хворих спостерігається первинна стійкість збудника до ізоніазиду, а серед деяких груп іммігрантів цей показник значно вищий.