Етіологія і поширеність
Хронічна ниркова недостатність (ХНН) - симптомокомплекс, викликаний незворотною загибеллю нефронів при первинних або вторинних хронічних захворюваннях нирок. Частота ХНН коливається в різних країнах в межах 100-600 на 1 млн дорослого населення.
Серед причин ХНН у дітей - спадкові і вроджені нефропатії: цистиноз, оксалоз, синдром Альпорта, рефлюкс-нефропатія. Осіб працездатного віку призводять до ХНН первинний хронічний гломерулонефрит, діабетична нефропатія, нефропатії при системних захворюваннях сполучної тканини, хронічний пієлонефрит. У старечому віці ХНН частіше є результатом ге-нералізованного атеросклерозу, гіпертонічної хвороби, діабету, подагри, урологічних та онкологічних захворювань. В останні тридцять років серед хворих ХНН постійно збільшується питома вага хворих на діабетичну нефропатію.
В даний час завдяки застосуванню діалізних методів і трансплантації нирки загибель від термінальної уремії перестала бути головною причиною смерті хворих ХНН. На перше місце вийшли серцево-судинні захворювання, ризик смерті від яких при хронічній нирковій недостатності у 10-15 разів вище, ніж в популяції [1].
Темпи прогресування ХНН прямо пропорційні швидкості склерозування ниркової паренхіми і багато в чому визначаються етіологією і активністю нефропатії. Так, найбільш високі природні темпи прогресування при активному волчаночном нефриті, діабетичної і амілоїдних нефропатії. Значно повільніше прогресує ХНН при хронічному пієлонефриті, подагричної нефропатії, поликистозе.
Важливе значення мають і неспецифічні механізми прогресування. У відповідь на неухильне зменшення ниркової паренхіми відбувається гемодинамическая адаптація діючих нефронів з їх гіперперфузії за рахунок порушення ауторегуляції ниркового гломерулярного кровотоку: ангіотензин II-залежного посилення тонусу еферентної артеріоли з одночасною вазодилатацією афферентной клубочка. Стійка гіперфільтрація з внутриклубочковой гіпертензією ускладнюється гіпертрофією клубочків з їх пошкодженням і подальшим склерозом. Серед механізмів пошкодження клубочків: протеїнурія, гіперліпідемія, гіперпаратиреоз, активація ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, збільшення навантаження харчовим білком і фосфором, а також гіпертонія.
ХНН часто ускладнюється гострою нирковою недостатністю (ГНН) в умовах порушеної ауторегуляції гломерулярного кровотоку. Фактори, що ведуть до спазму афферентной артеріоли (дегідратація, втрата натрію, гіпотонія, пригнічення синтезу простагландинів ліками), легко можуть спровокувати у хворого ХНН преренальную ОПН, часто вимагає термінового застосування гемодіалізу.
Клініка і стадії ХНН
Для початкової стадії (зниження клубочкової фільтрації до 40-60 мл / хв) характерно типово латентний перебіг з поліурією, ніктурією, гіпертонією, помірною анемією. Остання викликана зниженням ниркового синтезу еритропоетину (ЕПО).
Консервативна стадія ХНН (клубочкова фільтрація 15-40 мл / хв) характеризується поліурією з ніктурією, слабкістю, зниженням працездатності, втратою маси тіла.
У більшості хворих виявляється гіпертонія і анемія. На даній стадії ефективна консервативна терапія, діалізних методи не застосовуються.
При термінальній стадії (клубочкова фільтрація нижче 15-20 мл / хв) поліурія часто змінюється олігурією. Хворі мляві, апатичні. Відзначається різке зниження апетиту (аж до анорексії), сухість і неприємний смак у роті, часта нудота.
Типові різка слабкість, мерзлякуватість, інверсія сну, свербіж шкіри, тонічні судоми литкових м'язів. Гіпертонія часто набуває важкоконтрольованих перебіг, призводить до різкого зниження зору, гострої левожелу-дочковой недостатності з набряком легенів. Характерна блідість. Шкіра суха, жовтянична з сірим відтінком (внаслідок анемії і "фарбування" урохрома), ге-моррагіямі і слідами расчесов. Нерідко розвиваються моноартритом внаслідок вторинної подагри, болю в кістках і хребті (гіперпаратиреоз), парестезії і різка слабкість в нижніх кінцівках (полінейропатія), носові кровотечі.
При далеко зайшла уремії виявляється запах аміаку з рота, періодичне дихання (декомпенсований метаболічний ацидоз), перикардит, уремічна прекома. В термінальній стадії ХНН врятувати життя хворому можуть тільки діалізних методи лікування або трансплантація нирки.
Рання діагностика ХНН часто викликає труднощі. З одного боку, ці труднощі пов'язані з можливістю багаторічного малосимптомного течії ХНН, особливо характерного для хронічного пієлонефриту і латентного нефриту. З іншого - поліморфізм проявів ХНН нерідко призводить до того, що на перший план виходять її неспецифічні "маски" (анемічних, гіпертонічна, астенічна, подагричний) і хворим ставляться помилкові діагнози. Першим клінічним проявом хронічною нирковою недостатністю можуть бути токсичні або метаболічні реакції, зумовлені порушеннями фармакодинаміки ліків (зниженням їх ниркової елімінації).
Анемія при хронічній нирковій недостатності нормоцитарна і нормохромна, повільно прогресує, з резистентністю до традиційної терапії вітамінами і препаратами заліза. При цьому тяжкість астенічного синдрому і ступінь переносимості фізичного навантаження при хронічній нирковій недостатності зазвичай визначаються виразністю анемії. У свою чергу вираженість ниркової анемії залежить від ступеня азотемії, так як у міру зморщування нирок при хронічній нирковій недостатності знижується нирковий синтез гормону ЕПО.
Про зв'язок гіпертонії з хронічною нирковою недостатністю слід думати при важкоконтрольованих обсяг-натрійзавісімой гіпертонії, що не знижується в нічні години, з швидким формуванням ретинопатії, гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ). Гіпертонія часто поєднується з поліурією і анемією. При такому поєднанні необхідно в першу чергу виключити діагноз ХНН за допомогою лабораторних методів. Найбільш інформативні і надійні визначення максимальної відносної щільності сечі і осмолярності сечі, величини клубочкової фільтрації та рівня креатиніну крові. Зниження максимальної відносної щільності сечі нижче 1 018 в пробі Зимницкого зі зниженням клубочкової фільтрації (при добовому діурезі не менше 1,5 л) нижче 60-70 мл / хв свідчить про початкову стадію ХНН. Азотемию виявляють на більш пізній стадії - при зниженні клубочкової фільтрації до 40-30 мл / хв.
При лікуванні хворого в консервативній стадії хронічної ниркової недостатності повинні бути досягнуті нефропротективний (уповільнюючий прогресування ХНН) і кардіопротектівним ефекти, коригувати уремічні водно-електролітні, гормональні та метаболічні порушення.
Корекція гиперпаратиреоза спрямована на зниження гіперпродукції паратиреоїдного гормону (ПТГ) і збільшення в крові рівня активних метаболітів вітаміну D (кальціфедіола, кальцитріолу). Зниження концентрації в крові метаболітів вітаміну D разом з гіперфосфатемією, зі зниженням рівня іонізованого кальцію і ацидозом стимулює синтез і секрецію ПТГ. Для лікування застосовується малобелковая дієта (МБД), що обмежує надходження фосфатів з їжею. Однак різке обмеження продуктів, що містять фосфати (в тому числі, молочних продуктів), може викликати у хворого ХНН порушення харчування. Тому разом з МБД використовуються карбонат або ацетат кальцію, що зв'язують фосфати в шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Досягається при цьому нормалізація фосфатів крові найчастіше в повному обсязі коригує продукцію ПТГ, так як не ліквідує дефіцит метаболітів вітаміну D. Кальцитріол, найбільш активний метаболіт вітаміну D, утворюється в ниркової тканини; його дефіцит зростає в міру зморщування нирок при хронічній нирковій недостатності. У зв'язку з цим при лікуванні уремічного гіперпаратиреозу доцільна поєднання заходів щодо помірного обмеження надходження фосфатів і їх зв'язування в шлунково-кишковому тракті з застосуванням кальцитріолу (0,25-0,5 мкг / добу) і корекцією ацидозу бікарбонатом або цитратом натрію [2].
МБД значно покращує самопочуття хворого ХНН, усуваючи багато симптомів уремічний інтоксикації і на ранній стадії ХНН сприяє уповільненню швидкості її прогресування. Рекомендується раннє обмеження білка (0,6 г / кг / добу), калію (до 2,7 г / су т), фосфору (до 700мг / добу) при високій калорійності (35-40 ккал / кг).
Важливою умовою безпеки тривалого застосування МБД є її комбінація з кетоаналог есенціальних амінокислот. Однак, за останніми даними [З], нефропротективний ефект МБД у більшості хворих ХНН (за винятком хворих на діабетичну нефропатію) значно слабкіше, ніж на різних моделях експериментальної ХНН. Тому МБД вимагає модифікації і повинна поєднуватися з фармакотерапії. У модифікованій МБД повинні використовуватися антиатерогенні харчові добавки: ПНЖК (омега-3, омега-6), соєпродуктів, L-аргінін, високі дози фолієвої кислоти. Хворим ХНН з вираженою гіперліпідемією (ліпопротеїни низької щільності> 160 мг%) показані статини (симвастатин, аторвастатин, низькі дози безафибрата, гемфиброзила).
МБД необхідно поєднувати з адекватним водно-сольовим режимом, гіпотензивної і гормональної замісної терапією [З]. Оптимальний рівень артеріального тиску, при якому підтримується достатній нирковий кровотік і не індукується гіперфільтрація і гіпертрофія ЛШ, повинен бути в межах 130 / 80-85 мм рт. ст. в тому випадку, якщо немає протипоказань (ІХС, важкий церебральний атеросклероз). Ще на більш низькому рівні АТ (125/75 мм рт. Ст.) Повинна контролюватися гіпертонія у хворих ХНН з протеїнурією більше 1 г / сут. Жорсткий контроль за споживанням і виділенням хлориду натрію і водним балансом в поєднанні із застосуванням діуретиків (фуросеміду, буметанід, індапаміду) показаний при обсяг-натрійзавісімой гіпертонії, що не знижується вночі (з порушеним циркадних ритмів). Оскільки діуретики, посилюючи порушення пуринового і фосфорно-кальцієвого обміну, можуть прискорювати розвиток гіперпаратиреозу, при їх систематичному застосуванні необхідно, на думку Е. Ritz і співавт. [2], моніторування не тільки об'єму циркулюючої крові і електролітів, а й сечової кислоти, кальцію, ПТГ і кальцитріолу крові.
Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II (А-II) знижують внутрішньоклубочкову гіпертензію, впливаючи на констрикцию еферентної артеріоли. Однак на відміну від МБД ці препарати мають гіпотензівньш і антіпротеінуріческій ефектом, збільшують натрійурез [4]. Кардіопротектівним ефект інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів A-II характеризується уповільненням формування гіпертрофії ЛШ, зниженням смертності від серцевої недостатності, інфаркту міокарда [5].
З інгібіторів АПФ більш ефективні і безпечні пролонговані препарати, що метаболізуються в печінці і тому призначаються при хронічній нирковій недостатності у звичайних дозах: рами-додаток, беназеприл, фозиноприл. Дози еналаприлу, лізиноприлу-ла, трандолапріла знижують адекватно ступеня ХНН [4, 6].
Антагоністи кальцію в порівнянні з інгібіторами АПФ більш придатні при нічний гіпертонії, а також гіпертонії, осложнившей ЕПО-терапію.
Антагоністи кальцію мають кардіопротектівним дією, правда, менш вираженим, ніж інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів A-II. До переваг антагоністів кальцію відноситься можливість їх призначення при хронічній нирковій недостатності у звичайних дозах [7]. Однак антагоністи кальцію дигідропіридинового ряду (ніфедипін, исрадипин, фелодипін), різко розширюючи афферентную артериолу, в порівнянні з інгібіторами АПФ менше впливають на порушення клубочкової ауторегуляції і інші механізми прогресування ХНН. Тому в консервативну стадію ХНН дигідропіридинові антагоністи кальцію краще застосовувати в поєднанні з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів А-II. Для монотерапії більше підходять верапаміл, дилтіазем, мібефраділ [8, 9].
При гіпертонії з далеко зайшла ХНН і протипоказаннями до застосування інгібіторів АПФ (гіперкаліємія, креатинін крові більше 6 мг%, білатеральний стеноз ниркових артерій, виражений нефроангиосклероз) використовують препарати, що знижують секрецію реніну [7, 9, 10]: b-блокатори (пропранолол, метопролол, піндолол), блокатор a- і b-рецепторів лабеталол, а також периферичні вазодилататори (празозин, доксазозин). Перераховані препарати призначаються при хронічній нирковій недостатності у звичайних дозах. Дозу атенололу, Надолол, бетаксололу необхідно знижувати відповідно до ступеня тяжкості ХНН.
Оскільки ні МБД, ні гіпотензивні препарати не коригують ниркову анемію (інгібітори АПФ нерідко її навіть посилюють), застосування при лікуванні консервативної стадії ХНН препаратів ЕПО доцільно. Серед показань до лікування ЕПО:
симптоми анемії з непереносимістю фізичного навантаження і зниженням ефективності розумової діяльності;
відставанням у рості (у дітей);
лабораторні ознаки анемії (Нb<110 г/л, Ht<30-33%);
залежність від гемотрансфузій.
ЕПО має виражену кардіопротектівним ефектом у вигляді гальмування гіпертрофії ЛШ і зменшення ішемії міокарда при ішемічній хворобі серця [11]. Так, у хворого ХНН на діалізі підвищення Нb на 1 г / л знижує серцево-судинну летальність майже на 20%. ЕПО покращує переносимість МБД, добре поєднується з кетостерілом. Усуваючи анемію, ЕПО коригує анорексію, підсилює синтез альбуміну в печінці і тим самим сприяє корекції гіпоальбумінемії. У зв'язку з цим підвищується зв'язування ліків з альбуміном, що нормалізує їх дію. В останні роки встановлено, що за умови повної нормалізації артеріального тиску, ЕПО може проявляти нефропротективное дію, зменшуючи ниркову ішемію [12].
У консервативну стадію ХНН препарати ЕПО вводять підшкірно від 20 до 100 ОД / кг 1 раз на тиждень. При тривалому лікуванні може розвинутися резистентність до ЕПО, викликана виснаженням запасів заліза. Тому слід поєднувати препарати еритропоетину з прийомом всередину фумарату або сульфату заліза. Лікування ЕПО майже в 20% випадків ускладнюється гіпертонією. Якщо ця гіпертонія погано контролюється, темпи прогресування ХНН можуть значно прискоритися. Для корекції викликаної ЕПО гіпертонії використовуються антагоністи кальцію, інгібітори АПФ [11,12]. Гіпотензивну дію дає зниження дози ЕПО. Якщо через важку гіпертонії немає можливості збільшити дозу ЕПО, його малі дози комбінують з андрогенами, кальцитріолом, що підсилюють антианемический ефект [11].
Оцінка тяжкості ХНН і показання до діалізу
Застосування в консервативній стадії ХНН препаратів ЕПО ліквідує важкий астенічний синдром, покращує апетит, самопочуття, працездатність, потенцію (у чоловіків), хоча і не відновлює функцію нирок. При лікуванні МБД, без істотного збільшення залишкової функції нирок, також усуваються багато клінічні прояви далеко зайшла ХНН: ліквідується уремічна інтоксикація, знижуються сечовина, сечова кислота і фосфати крові.
Показаннями до початку лікування програмним гемодіалізом або постійним амбулаторним перитонеальним діалізом вважаються: зниження клубочкової фільтрації нижче 10 мл / хв (підвищення креатиніну крові до 8-10 мг%), уремічний перикардит, уремічна прекома. Діаліз починають при більш низькому рівні креатиніну і більш високою клубочковоїфільтрації, якщо приєднується критична гіпергідратація з неконтрольованою гіпертонією і ознаками застійної серцевої недостатності, важка гіперкаліємія (понад 6,5 ммоль / л), уремічна полінейропатія, декомпенсований метаболічний ацидоз. Так, у багатьох хворих діабетичною нефропатією необхідність в диализном лікуванні виникає при зниженні клубочкової фільтрації до 20-30 мл / хв.
Тільки комплексний індивідуальний підхід може забезпечити успіх в консервативному лікуванні ХНН, своєчасне виявлення показань до початку діалізного лікування і спадкоємність на диализном етапі терапії ХНН.
У хворих ХНН на програмному гемодіалізі зберігають актуальність проблеми лікування гіперпаратиреозу, "ниркової" анемії, прогресуючої гіпертрофії ЛШ і атеросклерозу. Незважаючи на зростання ролі діалізних (нелекарственних) методів контролю за гемодинамікою, гіпертонія на діалізі як і раніше залишається ключовою проблемою і одним з головних факторів несприятливого прогнозу. При цьому успішна трансплантація нирки здатна вирішити лише частину перерахованих проблем.
Миколаїв А.Ю.
Кафедра нефрології та гемодіалізу ММА ім. І.М. Сеченова