Синдром Золлінгера - Еллісона (СЗЕ) - клінічний прояв гипергастринемии, викликаної гастрин-продукує пухлиною підшлункової залози або дванадцятипалої кишки. Це захворювання необхідно виключати у хворих з труднорубцующіміся, часто рецидивуючими виразками, особливо після хірургічного лікування виразкової хвороби у пацієнтів з езофагітом, діареєю, схудненням. СЗЕ може бути компонентом множинного ендокринного аденоматозу 1 типу. Повне видалення гастриноми неможливо у 70 - 70% хворих, що вимагає проведення ним масивної безперервної антисекреторних терапії під контролем ендоскопії та рівня шлункової секреції.
А.В. Охлобистін, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб 1 лік. факультету ММА ім. І.М. Сеченова (зав. - акад. РАМН проф. В.Т. Івашкін)
A.V.Okhlobystin, Department of Internal Propedeutics, (Head - Prof. V.I.Ivashkin, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences), First Therapeutical Faculty, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy
У 1955 р R.M. Zollinger і E.H. Ellison описали синдром, який проявляється вираженою гипергастринемией, шлункової гіперсекрецією і пептичнимивиразками верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Гіпергастринемією при цьому захворюванні пов'язана з наявністю гормонально-активної пухлини - гастриноми.
Згідно зі статистичними даними, поширеність синдрому Золлінгера - Еллісона (СЗЕ) становить від 0,1 до 4 на 1 млн населення, проте реальна частота народження захворювання набагато більше, що пов'язано зі значною складністю діагностики. Відомо, що правильний діагноз встановлюється хворим в середньому через 5 - 7 років від моменту виникнення перших симптомів. Хворі СЗЕ складають до 1% всіх хворих з виразками дванадцятипалої кишки [1, 2].
У нормі регуляція секреції гастрину здійснюється за рахунок механізму негативного зворотного зв'язку: виділення соляної кислоти інгібує роботу G-клітин антрального відділу шлунка, які секретують гастрин. Однак соляна кислота не впливає на продукцію гастрину пухлиною, що призводить до неконтрольованої гипергастринемии.
Виникнення виразок шлунково-кишкового тракту при СЗЕ не пов'язане з інфекцією Helicobacte r pylori. Частота народження цієї інфекції у хворих з гастриномах становить 23% (10% з активною інфекцією), що значно нижче в порівнянні з загальною популяцією і хворими на виразкову хворобу [3].
Гастриноми відносяться до аденома APUD-клітин (клітини Кульчицького). Зазвичай пухлини утворюють і виділяють не тільки гастрин, але й інші гормони: панкреатичний поліпептид, соматостатин, адренокортикотропний гормон, глюкагон, інсулін, вазоактивний інтестинального пептид (ВІП), але частіше за все дію цих речовин клінічно не проявляється. Пухлини можуть бути одиничними або, частіше множинними, складаючи в розмірі від 2 до 20 мм. У переважної більшості хворих (близько 80%) пухлини розташовуються в так званому "трикутнику гастрином", який утворюють підшлункова залоза (тіло і хвіст), дванадцятипала кишка і місце з'єднання міхура і загального печінкового протоку [4, 5]. Традиційно СЗЕ описують як ендокринну пухлина підшлункової залози, однак близько третини гастрином розташовується в стінці дванадцятипалої кишки або періпанкреатичних лімфатичних вузлах. Крім цього, пухлини можуть локалізуватися в воротах селезінки і стінці шлунка [2].
Таблиця 1. Провокаційні тести для виявлення СЗЕ [2, 10, 21]
Рівень гастрину в сироватці при провокаційних тестах
Примітка: Ї - зниження; »- без змін, незначне підвищення або зниження; - невелике підвищення; - помірне підвищення; - різке підвищення.
Гастриноми в 2/3 випадків можуть бути злоякісними, проте їх гістологічна гетерогенність часто утруднює диференціацію між злоякісної і доброякісної пухлиною [5]. При світловій мікроскопії пухлини можуть бути схожі з карциноидом, особливо якщо вони розвиваються з тонкої кишки або шлунка. Злоякісні гастриноми ростуть зазвичай повільно. Метастазування відбувається в регіонарні лімфатичні вузли, печінку, а також в очеревину, селезінку, кістки, шкіру, середостіння.
Схема 1. Діагностика множинного ендокринного аденоматозу 1-го типу [2].
1. Пухлини або гіперплазія, звичайно множинні, різних ендокринних органів:
• Паращитовидні залози (гіперплазія) - 87 - 97% випадків: гіперкальціємія, нефролітіаз.
• Підшлункова залоза - 80%, зазвичай функціонально активні островково-клітинні пухлини
(Гастринома - 54%, инсулинома - 21%, глюкагонома - 3%, ВІПома - 1%).
• Гіпофіз - 6 5%, зазвичай не функціонуючі пухлини: гіперсекреція пролактину, здавлення зорових
нервів, акромегалія (гіперсекреція гормону росту) - 1%, синдром Кушинга (гіперсекреція АКТГ) - 1%.
• Кора наднирників - 38%, зазвичай не функціонуючі пухлини.
• Щитовидна залоза - 19%, зазвичай не функціонуючі пухлини.
2. Успадковується по аутосомно-домінантним типом (дефект 11-ї хромосоми), висока пенетрантность.
Сімейний анамнез обтяжений в 50 - 75% випадків.
3. Вік більше 20 років, зазвичай - 40 - 50 років.
Приблизно 80% хворих СЗЕ має ізольовані (спорадичні) гастриноми. У 20% пацієнтів гастриноми є компонентом множинного ендокринного аденоматозу 1 типу (синдром Вермера, MEN-1) [5]. У більшості таких хворих крім гастриноми спостерігається гіперплазія паращитовидних залоз і підвищення рівня кальцію сироватки. Крім цього множинний ендокринний аденоматоз може виявлятися пухлинами або гіперплазією острівцевих клітин підшлункової залози (аденома b-клітин, глюкагонома, ВІПома). кори надниркових залоз, гіпофіза і щитовидної залози (схема 1). У 47% випадків пухлини злоякісні, найчастіше дають метастази в печінку.
Найбільш важливою ознакою гастриноми, який спостерігається у 90 - 95% хворих, є поява виразок шлунково-кишкового тракту. Приблизно у 75% пацієнтів виразки виникають в проксимальної частини дванадцятипалої кишки і шлунку. Виразки можуть локалізуватися в дистальних відділах дванадцятипалої кишки, худої кишці (до 25% випадків). Зазвичай виразки поодинокі, але можуть бути множинними, особливо при постбульбарной локалізації. Клінічні симптоми виразок, що виникають при гастріноме нагадують прояви звичайної виразкової хвороби, проте для СЗЕ характерні наполегливі болі в животі, що погано піддаються звичайній противиразкової терапії. Виразки часто рецидивують, розвиваються ускладнення: кровотеча, перфорація, стенозування. Ускладнення виразок перебігають важко і є основною причиною смерті хворих. Приблизно у половини пацієнтів виникає езофагіт [1, 2, 4].
Схема 2. Ситуації, в яких слід виключати наявність СЗЕ [2].
Виразки дванадцятипалої кишки: множинні, труднорубцующіеся, з частими рецидивами, ускладнені, H.pylori-негативні. Крім цього:
• дуоденальні виразки у поєднанні з діареєю, стеаторея;
• дуоденальні виразки у поєднанні з езофагітом, особливо - важкого перебігу;
• дуоденальні виразки, що супроводжуються блювотою і схудненням;
• дуоденальні виразки у поєднанні з підвищеним рівнем кальцію сироватки крові, каменями в нирках;
• дуоденальні виразки при наявності об'ємного утворення печінки.
Виразки після хірургічного лікування виразкової хвороби: раннє виникнення рецидиву, розвиток ускладнень (необхідно виключити лікарські виразки).
Характерною ознакою цього захворювання є діарея, яка зустрічається у 30 - 65% хворих. При цьому у 25 - 40% пацієнтів проноси є першим симптомом, а у 7 - 18% - єдиним. Виражена гіперсекреція соляної кислоти призводить до пошкодження слизової оболонки тонкої кишки, що викликає посилення моторики тонкої кишки, підвищення секреції іонів калію і уповільнення всмоктування натрію і води. При низькому значенні рН відбувається інактивація ферментів підшлункової залози (зокрема, ліпази) і преципітації жовчних солей з порушенням формування міцел. В результаті знижується всмоктування жирів і моногліцеридів, виникає стеаторея, схуднення.
Схема 3. Тактика ведення хворих з СЗЕ [2]
• Локалізація пухлини встановлена: оперативне лікування (під час операції і в післяопераційний період проводять внутрішньовенне введення Н2-блокаторів); повторне обстеження на наявність гастриноми
(Шлункова секреція, гастрин сироватки) проводять через 1, 6 і 12 міс після операції, потім кожні 12 року протягом 3 - 5 років.
• Локалізація пухлини не встановлена: проведення підтримуючої терапії інгібіторами протонної помпи; повторне обстеження (ЕГДС, шлункова секреція, гастрин сироватки) проводиться кожні 6 - 12 міс.
• Множинний ендокринний аденоматоз 1 типу: проведення підтримуючої терапії інгібіторами
протонної помпи; повторне обстеження (ЕГДС, шлункова секреція, ендокринологічне обстеження, включаючи дослідження гормонів) проводиться кожні 6 - 12 міс.
• Гастринома з метастазами: проведення підтримуючої терапії інгібіторами протонної помпи;
спостереження онколога. Лікування зазвичай малоефективно.
Метастази в регіонарні лімфатичні вузли розвиваються у 1/3 хворих СЗЕ. У 10 - 20% хворих вже при первинному зверненні виявляють метастази гастриноми в печінку, в подальшому відбувається метастазування в кістки. Наявність метастазів у печінку зазвичай визначає поганий прогноз для хворого, проте ще Еллісон описав кількох хворих з метастазами в печінку, які прожили 15 - 20 років після проведення тотальної гастректомія. У хворих після успішної резекції пухлини або в разі, якщо пухлина під час операції знайдена була, 10-річна виживаність становить 60 - 100%. При нерезектабельних пухлини 5-річна виживаність становить 40%. Виживання хворих з множинним ендокринних аденоматозом 1 типу зазвичай вище, ніж у хворих з ізольованим СЗЕ. Це пов'язують з більш яскравою клінічною симптоматикою, що призводить до більш ранньої постановці діагнозу і початку антисекреторних терапії [5].
Лікування хворих з СЗЕ
Знищення інфекції Helicobacter pylori, завдяки зниженню частоти рецидивування виразкової.