Взаємодія ЛЗ в кардіології.
На сьогоднішній день в клінічній практиці широко поширене комбіноване застосування лікарських засобів (ЛЗ), що пов'язано з наявністю у хворого декількох захворювань і (або) недостатньою ефективністю ЛЗ у вигляді монотерапії. При комбінованої терапії може виникати взаємодія ЛЗ. Взаємодія, що приводить до підвищення ефективності і безпеки фармакотерапії, лежить в основі раціонального комбінування ЛЗ. Про нераціональних комбінаціях ЛЗ кажуть в разі, коли взаємодія ЛЗ призводить і до зниження ефективності фармакотерапії. В основі потенційно небезпечних комбінацій ЛЗ лежать їх взаємодії, що призводять до зниження безпеки фармакотерапії.
Поліфармація має місце приблизно у 56% пацієнтів у віці до 65 років і у 73% пацієнтів старше 65 років. Прийом двох лікарських препаратів призводить до їх взаємодії лише у 6% пацієнтів. Однак призначення 5 препаратів, що давно не рідкість в сучасній кардіології, підвищує частоту лікарських взаємодій до 50%. Не дивно, що одночасний прийом 10 ліків не може не привести до виникнення реакцій між ними (100% пацієнтів!).
Два основних механізми, які лежать в основі більшості лікарських взаємодій, - зміна фармакодинаміки і зміна фармакокінетики препаратів. Про фармакодинамічну взаємодію йдеться в тих випадках, коли зміна ефекту препарату не пов'язане зі зміною концентрації лікарської речовини на рецепторах-мішенях.
Тільки за останні кілька років FDA зняло з реєстрації чотири ЛЗ через їх потенційно небезпечних взаємодій з іншими ЛЗ, що приводили до серйозних небажаних лікарських реакцій, в тому числі і до летальних наслідків.
Лікарські засоби, зняті з реєстрації FDA
через небезпечного взаємодії.
Рік скасування реєстрації
При комбінації з макролідами, протидії
грибковими ЛЗ (флуко-
лом і ін.) викликали подовження інтервалу
QT, що призводило до розвитку аритмії за типом «пірует».
Ноном, хінідином, ди-
гоксіном викликав під-
шення концентрації цих ЛЗ в плазмі до небезпечних рівнів.
Всі ці взаємодії були фармакокинетическими. Тому загальноприйнято, що найбільш важливим видом взаємодії ЛЗ є саме фармакокинетическое. Фармакокінетична взаємодія здійснюється шляхом зміни процесів всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення одного ЛЗ під дією іншого. В результаті змінюється концентрація ЛЗ в плазмі крові, а отже, і на «молекулах-мішенях», змінюється при цьому і фармакологічний відповідь.
Відповідно до сучасних уявлень, «точками програми» фармакокінетичної взаємодії ЛЗ є різні білкові структури:
- ферменти метаболізму ЛЗ, які беруть участь в їх біотрансформації, найбільше значення з яких мають ізоферменти цитохрому Р-450;
- транспортери ЛЗ, які беруть участь в процесах їх всмоктування, розподілу і виведення, найбільш добре вивченим з яких є глікопротеїн Р.
Доклінічне та клінічне вивчення фармакокінетичної взаємодії ЛЗ на рівні ферментів біотрансформації і транспортерів дозволить прогнозувати потенційно небезпечні і нераціональні комбінації ЛЗ і таким чином підвищить ефективність і безпеку їх застосування в клінічній практиці.
Фармакокінетична взаємодія має на увазі зміна концентрації одного препарату під дією іншого. Саме цей механізм відповідальний за більшість небажаних лікарських взаємодій. Найбільш частою причиною зміни концентрації лікарської речовини є зміна швидкості його виведення з організму. Зміна елімінації ліки може означати як уповільнення його виведення (концентрація препарату відповідно підвищується, терапевтичні і небажані ефекти препарату посилюються), так і, навпаки, прискорення метаболізму, в результаті чого концентрація препарату та його дію зменшуються. Більш рідкісною причиною зміни концентрації препарату може бути зміна абсорбції препарату і його розподілу в організмі.
Отже, дія лікарського препарату у великій мірі залежить від його метаболізму і транспорту. В цілому метаболізм більшості препаратів можна розділити на дві фази. Фаза 1 (окислення або відновлення) полягає в зміні молекули лікарського препарату, а фаза 2 (кон'югація) - в додаванні до молекули препарату іншої молекули. Окислення препаратів ферментами системи цитохрому Р-450 є добре вивченим процесом, відповідальним за метаболізм і елімінацію більшості лікарських засобів.
Сімейство цитохромів Р-450.
Біохімічним змістом реакцій, каталізуються ферментами родини цитохрому Р-450, є збільшення полярності субстратів з метою полегшення їх виведення. Метаболіти володіють зниженою здатністю зв'язуватися з рецептором клітини-мішені і підвищеної екскрецією нирками, що означає припинення ефекту препарату.
Крім того, необхідно відзначити, що не всі групи цитохромів однаково схильні до впливу індукторів або інгібіторів. Так, відомо досить багато інгібіторів активності цитохрому CYP3A4, в той час як цитохром CYP2D6 вважається неіндуцібельним.
Цитохром CYP3A4 - один з найбільш важливих в організмі людини. Близько 60% піддаються окисленню лікарських препаратів проходить биотрансформацию за участю цієї ферментної системи.
Цитохром CYP3A4 локалізується в апікальній частині ентероцитів тонкої кишки та гепатоцитів. Біотрансформація лікарських препаратів та інших речовин, що надходять в організм з їжею, здійснюється цим цитохромом до того, як препарат потрапляє в кровообіг і реалізує свою дію. Цей ефект отримав назву пресистемного метаболізму або метаболізму першого проходження.
Типовим прикладом препарату з високим пресистемним метаболізмом є блокатор кальцієвих каналів (БКК) фелодипин повністю всмоктується з кишкового тракту, він піддається пресистемному метаболізму в ентероцитах і гепатоцитах за участю цитохрому Р-450. При цьому тільки 15% препарату надходить в кровотік і здійснює його ефект.
Біодоступність і лікарські взаємодії.
Біодоступність - частка активної речовини (відсоток від усієї дози), що досягає системного кровотоку в незмінному вигляді і забезпечує ефект препарату. Для фелодипина біодоступність при прийомі всередину становить всього 15%.
Важливо пам'ятати, що якщо препарат має низьку біодоступність при прийомі всередину через високий пресистемного метаболізму, це означає, що супутнє призначення лікарських засобів або інших речовин, що впливають на пресистемний метаболізм (тобто є його індукторами або інгібіторами), може значно змінити його біодоступність і відповідно його дія і небажані ефекти. Інгібітори цитохрому CYP3A4 можуть різко збільшити біодоступністьпрепарату, підвищити його концентрацію в крові і, таким чином, посилити ефект, що іноді можна порівняти з гострою передозуванням.
І, навпаки, лікарський препарат з високою біодоступністю при прийомі всередину буде менш схильний до ризику подібної взаємодії, оскільки його концентрація в крові в звичайних умовах близька до максимальної. Хоча і у таких препаратів можуть розвинутися лікарські взаємодії, наприклад в результаті зменшення печінкової елімінації з організму внаслідок тривалого паралельного призначення інгібітору CYP3A4.
Тільки призначення лікарського препарату внутрішньовенно, що забезпечує 100% біодоступність, повністю вирішує цю проблему.
Лікарські взаємодії за участю цітохромаCYP3A4.
Аміодарон, кларитроміцин, циклоспорин, еритроміцин, інгібітори ВІЛ-про-
Одним з найбільш небезпечних наслідків небажаних лікарських взаємодій може бути жизнеугрожающая шлуночкова аритмія, відома під назвою torsade de pointes ( «Торсада де паунт», найбільш поширений російський термін - піруетная тахікардія). Даний вид шлуночкової тахікардії найбільш часто зустрічається в умовах попереднього подовження інтервалу QT.
Розвиток піруетної тахікардії було зареєстровано на тлі прийому декількох лікарських препаратів, що призвело до необхідності їх відкликання з ринку. Серед таких лікарських засобів необхідно назвати широко використовувалися раніше антигістамінні препарати, що не роблять снодійне дію, терфенадин і астемізол, а також шлунково-кишковий прокінетік цизаприд. Всі зазначені препарати проявляли дозозалежний ефект блокування струму калію в клітинах провідних шляхів серця, що призводило до відстроченої шлуночків і ЕКГ-феномену подовження інтервалу QT. Результатом цього і було підвищення ризику розвитку важких порушень ритму.
Слід зазначити, що для всіх відкликаних препаратів знайдена відносно безпечна альтернатива - антигістамінні препарати цетиризин, Фексофенадин (активний метаболіт терфенадину) і лоратадин, також не роблять снодійного дії. Місце цизаприда зайняли метоклопрамид і домперидон, що не подовжують інтервал QT.
Інші небажані явища, що виникають як результат взаємодій між ліками, є зазвичай посиленими прямими або побічними ефектами препаратів (гіпотонія і набряки щиколоток в результаті підвищення біодоступності фелодипіну, дифузна міалгія через зниження пресистемного метаболізму статинів).
Лікарські взаємодії за участю статинів.
Набирають все більшої популярності статини характеризуються низькими і дуже низькими показниками біодоступності (менше 10% - ловастатин і симвастатин, 10-30% - аторвастатин і флувастатин). Наслідком підвищення біодоступності ловастатину, симвастатину і аторвастатину на тлі супутнього призначення інгібіторів CYP3A4 можуть бути дифузна міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, важка дегенерація скелетних м'язів (рабдоміоліз) та гостра ниркова недостатність.
Описано 10-20 кратне підвищення концентрації в крові ловастатину і симвастатину внаслідок лікарської взаємодії препаратів з інгібіторами CYP3A4. Рівень аторвастатину, що володіє більш високою біодоступністю, підвищується в меншій мірі - в 2-4 рази. На відміну від зазначених препаратів правастатин мінімально метаболізується CYP3A4, серйозні лікарські взаємодії з його участю малоймовірні. Флувастатин метаболізується CYP2С9 і також може бути альтернативою у пацієнтів, які отримують інгібітори CYP3A4.
Лікарські взаємодії за участю антигіпертензивних препаратів.
Гіпотонія - поширений дозозалежний побічний ефект антигіпертензивних препаратів. Деякі з них (фелодипін, ніфедипін, амлодипін, дилтіазем, лозартан) є субстратами для цитохрому CYP3A4. Як видно з наведеного переліку, найбільше значення мають БКК. Описано досить багато випадків серйозних небажаних лікарських взаємодій за участю дигидропиридинов (ДГП), що володіють низькою біодоступністю (фелодипін, ніфедипін). Щодо безпечною альтернативою цих препаратів у пацієнтів, які отримують інгібітори CYP3A4, може служити амлодипін, що володіє високою біодоступністю при прийомі всередину.
Наприклад, макролідних антибіотиків азитроміцин не впливає на активність цитохрому CYP3A4 і може бути використаний як альтернатива кларитромицину і еритроміцину. Протигрибковий препарат флуконазол є гідною заміною інгібіторів CYP3A4 кетоконазолу і ітраконазолу.
Лікарські взаємодії за участю цітохромаCYP2D6.
Найбільш часто призначаються лікарські препарати, потенційно взаємодіючі за участю цитохрому CYP2D6 наведені в таблиці, з якої випливає, що метаболизации за участю CYP2D6 піддаються багато ББ, трициклічні антидепресанти, інгібітори зворотного захоплення серотоніну,
антипсихотичні засоби та опіоїди.
Аміодарон, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, флуконазол, флуоксетин
2С9 - поліморфний індукований фермент. Частота народження повільних метаболізаторов серед європейської популяції становить близько 1%, серед африканської - близько 0,1% і в азіатській популяції - менше 0,1%.
Лікарські взаємодії за участю варфарину.
Як уже сказано, з усіх лікарських взаємодій за участю 2С9 найбільше клінічне значення має зміна метаболізму орального антикоагулянту варфарину, що застосовується для профілактики системних і легеневих емболій. Добова доза варфарину, яка підбирається індивідуально в кожному випадку, варіює в широкому діапазоні - від 0,5 до 60 мг. В середньому добова доза препарату становить близько 5 мг, проте ситуацію ускладнює те, що варфарин відноситься до препаратів з вузьким терапевтичним інтервалом. Це означає, що невелике збільшення його дози призводить до значного збільшення ефекту. Крім того, дія індукторів або інгібіторів препарату, що приводить до зміни його концентрації в крові, також може значно знижувати ефективність лікування і, що очевидно більш небезпечно, збільшувати ризик побічних дій - кровотеч.
Порушення транспорту лікарських препаратів
В даний час визнається, що транспорт відіграє значну роль у розвитку лікарських взаємодій. Білки, що здійснюють транспорт, є важливими детермінантами розподілу препарату. Одним з найбільш вивчених білків-транспортерів є глікопротеїн Р. Вперше цей білок був виявлений в ракових клітинах. Було показано, що він несе відповідальність за поливалентную лікарську резистентність пухлини. Глікопротеїн Р - АТФ-залежний насос, який транспортує безліч структурно і біохімічно незв'язаних речовин. Локалізуючись в тонкій кишці, він розташовується на зверненій в просвіт поверхні епітеліоцитів. Крім того, глікопротеїн Р знаходиться на мембранах жовчних канальців печінки, проксимальних канальців нирок і ендотеліоцитів, що становлять гематоенцефалічний і гематотестикулярний бар'єри.
Глікопротеїн Р впливає на розподіл препарату, обмежуючи всмоктування лікарської речовини з кишечника, полегшуючи його виведення за допомогою секреції в жовч і сечу і знижуючи його надходження в мозок і яєчка.
Аміодарон, протипухлинні препарати, ловастатин, хінідин, телмісартан, верапаміл, циклоспорин, дигоксин, дилтіазем, еритроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази, лоперамид
Дексаметазон, рифампіцин, трава звіробою звичайного
Аміодарон, кларитроміцин, еритроміцин, циклоспорин, ітраконазол, кетоконазол, хінідин, ритонавір, верапаміл
Лікарські взаємодії за участю дигоксину.
Дигоксин не метаболізується в організмі людини. Цей препарат екскретується в незмінному вигляді нирками і жовчю. Кілька клінічних досліджень показали підвищення рівня дигоксину в плазмі на 50-300%, пов'язане з супутнім призначенням інгібіторів глікопротеїну Р. Серед таких препаратів - часто використовувані в кардіології аміодарон, верапаміл і хінідин. Взаємодії можуть бути наслідком пригнічення опосередкованого глікопротеїном Р виведення дигоксину через шлунково-кишковий тракт та / або системної елімінації через нирки / с жовчю. Результатом накопичення дигоксину в організмі можуть бути симптоми дигиталисной інтоксикації.
Лікарські взаємодії за участю препаратів рослинного походження і харчових добавок.
Добре вивчені в порівнянні з іншими рослинними препаратами лікарські взаємодії звіробою звичайного. Екстракт звіробою широко використовується для лікування депресії легкого та середнього ступеня тяжкості (обсяг продажів в США - 140 млн. Доларів на рік). В останні роки накопичилося достатньо інформації, що дозволяє стверджувати, що препарати звіробою вступають в небажані лікарські взаємодії з теофіліном, дигоксином, циклоспорином, індинавіром, венлафаксином і невірапіном. Зареєстровано не менше 5 випадків відторгнення трансплантованих органів, які були пов'язані з початком терапії препаратами звіробою у пацієнтів, які отримували циклоспорин з метою імуносупресії.
Ретельно проведені дослідження показали, що звіробій знижує рівень призначаються спільно препаратів, індукуючи цитохром CYP3А4 і глікопротеїн Р. При призначенні разом зі звіробоєм препарату, що є субстратом CYP3А4 і глікопротеїну Р, можна очікувати, що кількість абсорбується препарату буде приблизно в два рази менше того, яке повинно було надходити в організм з лікувальною метою.
При лікуванні АГ у пацієнтів, які отримують БКК (фелодипін, ніфедипін, амлодипін та ін.), Лозартан або телмісартан (субстрати глікопротеїну Р), під впливом звіробою може проявлятися зниження ефективності перерахованих препаратів.
Багато з лікарських рослин впливають на ефект варфарину. Так, папайя, яка містить підвищує міжнародне нормалізоване відношення (МНО) папаин, протипоказана пацієнтам, які приймають антикоагулянти.
Взаємодії лікарських засобів рослинного походження з препаратами, використовуваними в кардіології.