Після смерті Василя III Велике Князівство Московське увійшло в тривалий період внутрішніх чвар, які погрожували звести нанівець грандіозні досягнення обох попередніх володарів в справі об'єднання держави. Трон перейшов до сина Василя та Олени Глинської, Івану IV; а так як йому ледь виповнилося тоді три роки, хтось повинен був правити державою за нього. Офіційно регентшею стала Глинська, яка стала на чолі створеного з цієї нагоди регентського ради.
Під правлінням регента внутрішні відносини ускладнилися до найвищого ступеня. Згідно своїм характером Глинська правила твердою рукою; чотирма руками, можна б образно сказати, так як до пари жіночих рук незабаром додалася і пара рук чоловічих. Після смерті чоловіка цариця вдовувала лише формально. Дуже скоро її фаворитом став князь Іван з довгою, потрійний прізвищем Овчина-Телепнев-Оболенський, впливовий вже за життя Василя, а при регентші практично перейняв борозни правління в пику регентській раді. Правлінню цієї пари - послідовно прагнула до подальшої централізації і зміцненню держави - важко було протистояти, хоча вже тоді, мабуть розраховуючи на подальше розкладання, такі спроби зробили деякі представники старої знаті. Платформою їх дії стали сепаратистські настрої, які прагнуть до обмеження великокнязівської влади на користь питомої впливу на систему влади і приватного збагачення. Мотиви цих дій треба розуміти відносно - деякі опозиціонери мріяли навіть про троні і якби їх мріям судилося збутися, з завзятих противників централізованої державної влади вони б перетворилися на не менш завзятих її захисників.
Спроби в цьому напрямку зробили два брата Василя III, яким Іван IV був племінником: Юрій Дмитровський та Андрій Старицький; на їхньому боці була досить велика частина бояр. Стариця, разом з кількома іншими містами, була одним з останніх удільних князівств на Русі. Князь Андрій, наймолодший син Івана III, отримав цей спадок від батька, почав своє правління досить пізно, але вже незабаром вирішив, що доля цього недостатньо великий і став вимагати його збільшення. У регентів ж були зовсім протилежні плани, а саме ліквідація доль. Андрій Старицький спробував збунтуватися проти них 1537 р але безуспішно; він помер у в'язниці в тому ж році. Питомий Старицьке князівство було ліквідовано; за ним послідувало і Дмитровський. У 1541 син Андрія домігся призначення намісником в Стариці, але його надії на відродження спадку не справдилися.
У 1537 р Регентша і Оболенський не вперше зіткнулися з опором і небезпекою. Уже через рік після смерті Василя III проти Оболенського виступив вічно неспокійний Михайло Глинський. Гординя цієї людини - правда, неабиякого - горіла невгасимим факелом; його не змусило отямитися десятирічне ув'язнення в Москві, не задовольнила милість Василя, повернення на його двір і вплив в перший рік після його смерті. Глинський не зміг змиритися зі зростаючим впливом Оболенського, організував змову в 1534 р - і в тому ж ще році помер у в'язниці. Були й інші змови, не такі грізні, і всі вони закінчувалися тим же. Ламаючи опір знаті, регентша не забувала продовжувати об'єднавчі зусилля, зокрема шляхом введення єдиної грошової системи і відсторонення Церкви від нових земельних наділів.
Велике Князівство Московське також подолало труднощі пов'язані з черговою війною з Литвою (1534-1537). Литва почала війну в надії, що внутрішні чвари не дозволять Москві чинити серйозний опір і можна буде повернутися до кордонів від 1449 г. Не зробивши, в розрахунку на слабкість Москви, ніяких серйозних приготувань, литовці негайно зазнали поразки, а московська армія підійшла до Вільнюсу. Литва змушена була звернутися за допомогою до Польщі. У 1535 р польсько-литовські війська домоглися значних успіхів, взявши Гомель і Стародуб, а потім і Новгород Сіверський. Надалі бойові дії не принесли переваги жодній зі сторін і довелося розпочати мирні переговори. Литва закріпила за собою Гомель, а Себеж залишився за Москвою. Інших вигод жодна сторона не домоглася, якщо не брати до уваги того, що скінчилася виснажлива, кровопролитна війна.
Зате незабаром становище докорінно змінилося, коли 1538 р Глинська несподівано померла, майже напевно отруєна. Уже в 1539 р Оболенський розділив її доля, тільки вид смерті у нього був інший: його заморили голодом у в'язниці. Почалося правління, а власне кажучи розгул безправ'я, під заступництвом боярської олігархії, а особливо двох самих знатних і багатих в той час пологів - Шуйських і Бєльських. Жорстока боротьба за вплив принесла незліченні лиха і жертви. Противники знищувалися нещадно, а так як пануючі, і тим самим найсильніші, партії постійно змінювалися, всі сторони зазнали відчутних втрат. Спочатку до влади прийшли Шуйские (тоді саме загинув Оболенський), потім Бельские, потім знову Шуйские і так рік за роком.
Почалося п'ятого десятиліття. Івану IV виповнилося десять років, він все більше осягав і розумів, але в силу обставин повинен був залишатися пасивним свідком розігрується навколо нього кривавого видовища. Після смерті матері ніхто їм не займався, ніхто йому не допомагав і до майбутнього царювання не готував. Зовсім навпаки - його постійно били і принижували. Гординя засліплює, а Шуйские здавалося взагалі втратили здатність бачити що або за пеленою неправдоподібною гордині і самовпевненості. Удар, який ламав їх, впав раніше, ніж цього могли очікувати навіть найзапекліші їхні вороги.