Однією із загальноприйнятих теорій патогенезу атеросклерозу, що погодиться з експериментальними даними, є гіпотеза реакції на пошкодження. Відповідно до цієї гіпотези ендотеліальні клітини, що вистилають внутрішню оболонку, схильні до повторних або тривалих впливів, які порушують їх цілісність. Невеликі або значні пошкодження ендотелію призводять до втрати здатності клітин функціонувати нормально або з'єднуватися один з одним і з підлеглою сполучною тканиною. Крайнім варіантом є десквамація клітин. Прикладами різних типів ушкоджень ендотелію можуть бути хімічна травма в разі хронічної гіперхолестеринемії або гомоцістінеміі, механічний стре сс всл едствіе гіпертензії і імунні порушення, як у випадку трансплантації серця або нирки. Зникнення функціонально повноцінних ендотеліальних клітин в місцях підвищеного ризику призводить до того, що субендотеліальні тканини починають відчувати на собі вплив різних речовин, що знаходяться в плазмі у великих концентраціях. Надалі в цих ділянках накопичуються тромбоцити, відбувається їх агрегація, утворюються мікротромби, вивільняються компоненти тромбоцитарних гранул, включаючи сильний мітогенний фактор. Цей фактор тромбоцитів разом з іншими елементами плазми, включаючи ліпопротеїди і гормони, такі як інсулін, можуть стимулювати як міграцію гладких м'язових клітин із середньої оболонки у внутрішнє, так і їх проліферацію в місцях пошкодження. Ці пролиферирующие гладкі м'язові клітини можуть виступати в якості основи для формування сполучнотканинного матриксу і накопичення ліпідів. Даний процес посилюється в разі гіперліпідемії. Макрофаги, які утворюються з моноцитів, що циркулюють в крові, також можуть накопичувати ліпіди.
Найбільш раннім клітинним дефектом. при атерогенезе є, мабуть, адгезія моноцитів і їх міграція всередину артеріальної стінки, після чого вони стають місцевими макрофагами. Таким чином, повторна або хронічна травма може привести до повільно прогресуючого пошкодження, що полягає в поступовому збільшенні кількості гладких м'язових клітин, макрофагів, сполучної тканини і ліпідів. Області, де стресова дія на ендотеліальні клітини особливо велике, наприклад в місці відходження гілок або біфуркації судин, знаходяться в умовах підвищеного ризику атерогенезу. У міру прогресування пошкодження і потовщення внутрішньої оболонки потік крові в зазначених місцях буде все більшою мірою порушуватися, що в свою чергу буде супроводжуватися зростанням ризику подальшого пошкодження. Таким чином, замикається порочне коло, що закінчується розвитком ускладненого поразки. Однак після однократного або повторного травматичного епізоду, що приводить до проліферативної відповіді тканин, може наступити зворотний розвиток морфологічних змін, чого не спостерігається при тривалому або багаторазовому впливі. Ця гіпотеза реакції на травму узгоджується з відомими даними про потовщення внутрішньої оболонки артерії, що відбувається при нормальному старінні. Вона може пояснити, як різноманітні етіологічні фактори, які беруть участь в атерогенезе, можуть прискорювати формування бляшок або як інгібітори агрегації тромбоцитів можуть вплинути на процес їх формування. Крім того, дана теорія вселяє деякий оптимізм, дозволяючи створювати способи, що перешкоджають прогресуванню або навіть викликають зворотний розвиток морфологічних змін.
Інші теорії атерогенезу не є общепрінятимі.М оноклональная гіпотеза припускає, що пролиферативное поразки внутрішньої оболонки є результатом відтворення виключно гладких м'язових клітин по типу доброякісних пухлин. Такий висновок робиться на підставі виявлення в бляшці изоферментов лише одного типу. Відповідно до цього мітогеном, а можливо мутагенні, фактори, що стимулюють проліферацію гладких м'язових клітин, впливають на якийсь один вид клітин. Теорія місцевого клонального старіння дозволяє пояснити, яке відношення процеси, що відбуваються в організмі з віком, мають до атеросклерозу. Відповідно до цієї теорії гладкі м'язові клітини внутрішньої оболонки, які, проліферіруя, утворюють атерому, в нормальних умовах перебувають під контролем за типом зворотного зв'язку з боку розчинних речовин, інгібіторів мітозу. Система контролю за типом зворотного зв'язку має тенденцію до поломки з віком, оскільки контролюючі клітини вмирають, а адекватного їх заміщення не відбувається. Ці дані знаходяться у відповідності з останніми спостереженнями про те, що у ізольованих гладких м'язових клітин артерій людини типу фібробластів здатності до реплікації згасають залежно від віку донора. Якщо ця втрата Реплікаційний потенціалу має відношення до контролюючої популяції гладких м'язових клітин, то клітини, що знаходяться зазвичай в пригніченому стані, отримають можливість пролиферировать.
Лізосомальнаятеорія передбачає, що в атерогенезе може брати участь лізосомальних апарат, функція якого порушена. Оскільки лізосомальніферменти здатні завершувати генералізований розпад клітинних компонентів, що необхідно для постійного оновлення тканин, було висловлено припущення про те, що саме лізосомальних система причетна до процесу клітинного старіння і накопичення ліпофусцину або пігменту старіння. Було висловлено припущення про те, що підвищене накопичення ліпідів в гладких м'язових клітинах артеріальної стінки може бути, принаймні частково, пов'язано з відносною недостатністю активності лізосомальної гідролази ефірів холестерину. Це в свою чергу може привести до надмірної акумуляції їх у клітинах, що, ймовірно, посилюється при перевантаженні лізосом ліпідами. Цей процес в ряді випадків призводить до загибелі клітин і екстрацелюлярного накопиченню ліпідів. Цю думку підтверджує факт прискореного розвитку атеросклерозу в осіб з рідкісною хворобою Вольман (хворобою накопичення ефірів холестеролу), причиною якої служить дефект лізосомальної гідролази ефіру холестерину. Проте ліпідні краплі, які виявляються в ксантомних (пінистих) клітинах, частіше мають цитоплазматическую природу, ніж лізосомальну.