Склад і форма випуску
Тадалафіл. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою (20 мг).
Фармакологічна дія
Препарат для лікування порушень ерекції. Є оборотним селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ-5). Коли сексуальне збудження викликає місцеве вивільнення оксиду азоту, інгібування.
ФДЕ5 тадапафілом призводить до підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) в кавернозному тілі статевого члена. Наслідком цього є релаксація гладких м'язів артерій і притока крові до тканин статевого члена, що і викликає ерекцію.
Тадалафіл не діє за відсутності сексуального стимулювання. Тадалафіл покращує ерекцію і можливість проведення успішного статевого акту. Препарат діє протягом 36 год. Ефект проявляється вже через 16 хв після прийому препарату при наявності сексуального збудження.
Тадалафіл у здорових осіб не викликає достовірного зміни систолічного і діастолічного тиску в порівнянні з плацебо в положенні лежачи і стоячи, і зміни частоти серцевих скорочень. Чи не впливає на гостроту зору, електроретинограму, ВГД і розмір зіниці.
При застосуванні тадалафілу в добовій дозі 10 мг не виявлено клінічно значущого впливу препарату на кількість і концентрацію сперми, рухливість і морфологію сперматозоїдів.
Фармакокінетика
Після прийому всередину добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, не залежить від прийому їжі. Зв'язування з білками плазми крові - 94%. V d - 63 л. Т 1/2 - 17,5 ч. Метаболізується в печінці за участю ізоферменту CYP3A4. Виводиться, переважно, з калом у вигляді метаболітів (близько 60%) і, в меншій мірі, з сечею (близько 36%).
застосування
Чоловікам середнього віку рекомендується приймати препарат в дозі 20 мг, як мінімум за 16 хв до передбачуваної сексуальної активності незалежно від прийому їжі. Пацієнти можуть здійснювати спробу статевого акту в будь-який час протягом 36 годин після прийому препарату для того, щоб встановити оптимальний час відповіді на прийом препарату.
Максимальна рекомендована частота прийому - 1 р / сут. Для літніх чоловіків спеціального підбору дози не потрібно. Пацієнтам з порушеннями функції нирок (КК більше 30 мл / хв) і печінки спеціального підбору дози не потрібно.
Побічна дія
Головний біль, диспепсія.
Це може означати біль в спині, біль у м'язах, закладеність носа, припливи крові до обличчя, набряк повік, біль в очах, гіперемія кон'юнктиви, запаморочення.
Дуже рідко: інфаркт міокарда, інсульт, біль в грудях, серцебиття, артеріальна гіпотензія або гіпертензія, оклюзія вен сітківки, розпливчастий зір, невропатія зорового нерва, порушення полів зору, пріапізм і затримка ерекції, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, гіпергідроз.
Протипоказання
Одночасний прийом препаратів, що містять будь-які органічні нітрати; дитячий та підлітковий вік до 18 років; підвищена чутливість до тадалафілу та інших компонентів препарату.
Слід враховувати потенційний ризик розвитку ускладнень при сексуальній активності у пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи:
- інфаркт міокарда протягом останніх 90 днів;
- нестабільна стенокардія або стенокардія, що виникає під час статевого акту;
- ХСН (II ФК і вище за класифікацією NYHA);
- неконтрольовані порушення серцевого ритму;
- артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск менше 90/50 мм рт. Ст.) Або неконтрольована АГ;
- інсульт, перенесений протягом останніх 6 міс.
З обережністю слід застосовувати у пацієнтів зі схильністю до пріапізму або у пацієнтів з анатомічною деформацією статевого члена.
Взаємодія з іншими ліками
Інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, еритроміцин, ітраконазол) підвищують активність тадалафілу, а рифампіцин знижує її. При одночасному прийомі антациду (магнію гідроксид / алюмінію гідроксид) знижується швидкість всмоктування останнього без зміни його AUC. Тадалафіл посилює гіпотензивну дію нітратів. Це відбувається в результаті адитивної дії нітратів і тадалафілу на метаболізм оксиду азоту і цГМФ, тому призначення препарату на тлі застосування нітратів протипоказано.
Тадалафіл не робить клінічно значущого впливу на фармакокінетику S- і R-варфарину, не збільшує тривалість кровотечі на тлі дії ацетилсаліцилової кислоти. Тадалафіл не виявляє клінічно значущої взаємодії з основними класами антигіпертензивних препаратів, включаючи БКК (амлодипін), ІАПФ (еналаприл), БАБ (метопролол), альфа-адреноблокатори, тіазидні діуретики (бендофлюазід), блокатори рецепторів AT II. Тадалафіл не робить клінічно значущого ефекту на фармакокінетику і фармакодинаміку теофіліну.
Залежність параметрів фармакокінетики від деяких факторів
Похилий вік.
У здорових чоловіків похилого віку (65 років і старше) в порівнянні з молодими чоловіками (19-45 років) відзначалося зниження орального кліренсу, що виражалося у збільшенні AUC на 25%, при цьому впливу віку на величини Cmax не відзначено.
Дитячий вік.
Тадалафіл не оцінювались у пацієнтів молодше 18 років.
Зниження функції печінки. У клініко-фармакологічних дослідженнях у пацієнтів c порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня вираженості (Child-Pugh A або B) після прийому 10 мг тадалафілу AUC була порівнянна з спостерігалася у здорових людей. Фармакокінетика тадалафілу при дозах понад 10 мг у пацієнтів з порушенням функції печінки не оцінювалася. Немає достатніх даних щодо фармакокінетики тадалафілу при тяжкій печінковій недостатності (Child-Pugh C).
Зниження функції нирок.
У клініко-фармакологічних дослідженнях при прийомі одноразової дози тадалафілу 5 або 10 мг AUC збільшувалася в 2 рази у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого (Cl креатиніну 51-80 мл / хв) або середньої (Cl креатиніну 31-50 мл / хв) ступеня вираженості . У пацієнтів з останньою стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, при прийомі одноразової дози тадалафілу 10 або 20 мг спостерігалося 2-кратне підвищення Cmах і збільшення AUC в 2,7-4,1 рази.
Пацієнти з цукровим діабетом.
У пацієнтів-чоловіків з цукровим діабетом після прийому 10 мг тадалафілу AUC зменшувалася приблизно на 19% і C max була на 5% менше в порівнянні зі здоровими людьми. Коригування дози не потрібно.
Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
У дослідженнях на тваринах (щури, миші), які отримували тадалафіл в дозах до 400 мг / кг / добу щоденно протягом 2 років, канцерогенного впливів не виявлено. Системний вплив ЛЗ, оцінене за AUC незв'язаної тадалафілу, було приблизно в 10 разів (у мишей), в 14 разів (у самців щурів) і в 26 разів (у самок щурів) вище в порівнянні з впливом, зазначеним у пацієнтів-чоловіків при прийомі дози 20 мг, що дорівнює МРДЧ.
Мутагенних властивостей тадалафілу в дослідженнях in vitro, включаючи тест Еймса і тест на культурі клітин лімфоми мишей, не відзначено. Кластогенного активності тадалафілу в in vitro тесті на хромосомні аберації на людських лімфоцитах і in vivo в мікроядерний тесті на мишах не виявлено.
Не було помічено впливу на фертильність, репродуктивна поведінка або морфологію репродуктивних органів у самців і самок щурів, які отримували внутрішньо дози тадалафілу до 400 мг / кг / добу (доза, що створює величини AUC незв'язаної тадалафілу в 14 разів вище у самців і в 26 разів вище у самок , ніж AUC у пацієнтів-чоловіків при прийомі дози 20 мг, що дорівнює МРДЧ).
У собак породи бігль при щоденному прийомі тадалафілу в дозах 10 мг / кг / добу протягом 3-12 міс спостерігалася пов'язана з прийомом ЛЗ необоротна дегенерація і атрофія епітелію сім'яних канальців яєчок у 20-100% собак, що призводило до зниження сперматогенезу у 40- 75% собак. Системний вплив незв'язаного тадалафілу (оцінене по AUC) при дозах на рівні NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) (10 мг / кг / добу) було подібним з очікуваним у людини при МРДЧ 20 мг.
У щурів і мишей, які отримували дози до 400 мг / кг / добу протягом 2 років, не спостерігалося змін яєчок, пов'язаних з прийомом ЛЗ.
Токсикологічні дослідження у тварин
Дослідження на тваринах виявили запалення судин у мишей, щурів і собак, які отримували тадалафіл. У мишей і щурів - лімфоїдний некроз і крововилив в селезінці, тимусі, брижових лімфатичних вузлах при експозиції незв'язаного тадалафілу від 2 до 33 разів вище (AUC), ніж у людини при МРДЧ 20 мг. У собак в 1-6-місячному дослідженні спостерігалося збільшення частоти дисемінованого артериита, при експозиції незв'язаного тадалафілу до 54 разів перевищує таку у людини (AUC) при МРДЧ 20 мг.
У 12-місячному дослідженні у собак не спостерігалося дисемінованого артериита, але у 2 собак виявлялися помітне зниження числа нейтрофілів і помірне зниження числа тромбоцитів з запальними симптомами при експозиції незв'язаного тадалафілу приблизно в 14-18 разів вище експозиції у людини (AUC) при МРДЧ 20 мг . Порушення клітинного складу крові були оборотні і поверталися до норми протягом 2 тижнів після виключення ЛЗ.
вагітність
Тадалафіл і / або його метаболіти проникають через плаценту, що проявляється у впливі на плід у щурів. Тадалафіл і / або його метаболіти секретуються в молоко лактуючих щурів і створюють концентрації приблизно в 2,4 рази перевищують виявляються в плазмі. Після прийому внутрішньо одноразової дози 10 мг / кг приблизно 0,1% загальної введеної радіоактивності виводиться в молоко протягом 3 ч. Невідомо, чи екскретується тадалафил і / або його метаболіти в грудне молоко у жінок.
Немає доказів тератогенності, ембріотоксичності і фетотоксичності тадалафілу у щурів і мишей, які отримували його в дозах до 1000 мг / кг / сут в період органогенезу. Плазмова експозиція при цій дозі приблизно в 11 разів вище значень AUC для незв'язаного тадалафілу у людини при МРДЧ 20 мг.
У дослідженні пренатального і постнатального розвитку у щурів при дозах 60, 200 і 1000 мг / кг / сут, виявлено зниження постнатального виживання дитинчат. Рівень NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) токсичності для матері - 200 мг / кг / сут, токсичності для розвитку потомства - 30 мг / кг / сут, що приблизно в 1,6 і 10 разів, відповідно, більше впливу у людини при МРДЧ 20 мг.
Адекватних і строго контрольованих досліджень безпеки застосування у вагітних жінок не проводили.
Вплив на зір
За допомогою тесту Farnsworth-Munsell 100 продемонстровано минуще дозозависимое порушення розпізнавання кольору (блакитний / зелений) при прийомі всередину одноразових доз інгібіторів фосфодіестерази. Пік реакції збігався з часом досягнення Cmax в плазмі.
Передбачуваний механізм порушення - пригнічення ФДЕ6 сітківки ока. Дослідження впливу тадалафілу в одноразовій дозі 40 мг на функцію зору (N = 59) не виявило впливу тадалафілу на гостроту зору, внутрішньоочний тиск і Pазмер зіниці. Протягом всіх клінічних випробувань тадалафілу повідомлення про зміну колірного зору були рідкісними (90%) пацієнтів мали порушення ерекції більше 1 року.
У всіх 7 випробуваннях в загальній популяції пацієнтів з еректильною дисфункцією зазначалося клінічно виражене і статистично значуще поліпшення еректильної функції у чоловіків при прийомі тадалафілу в дозах 5, 10 або 20 мг в порівнянні з плацебо; ефект лікування не знижувався з часом.
Ефективність у пацієнтів з цукровим діабетом
Пацієнти з цукровим діабетом були включені в усі 7 основних досліджень загальної популяції хворих (N = 235) і 1 спеціальне дослідження ефективності тадалафілу у хворих на цукровий діабет типу 1 і типу 2, мають еректильну дисфункцію (N = 216). У цьому рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому, з паралельними групами, проспективном випробуванні тадалафил продемонстрував клінічно виражене і статистично значуще поліпшення еректильної функції.
Ефективність у пацієнтів після радикальної простатектомії
Ефективність тадалафілу (20 мг) була продемонстрована в 1 рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому, з паралельними групами, проспективном випробуванні у пацієнтів з радикальної простатектомії (N = 303).
Дослідження, присвячені визначенню оптимального застосування тадалафілу
Було проведено кілька досліджень з метою визначення оптимального використання тадалафілу при лікуванні еректильної дисфункції. У 1 з цих досліджень було встановлено відсоток пацієнтів, що повідомляли про успішну ерекції протягом 30 хв після прийому. У цьому рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні 223 пацієнта були рандомізовані: частина пацієнтів отримували плацебо, частина - тадалафіл в дозі 10 мг і частина - тадалафіл в дозі 20 мг. Використовуючи секундомір, пацієнти реєстрували момент часу після прийому ЛЗ, в який спостерігалася успішна ерекція. В результаті було визначено, що успішна ерекція протягом 30 хв після прийому спостерігалася при прийомі плацебо у 35% (26/74), 10 мг ЛЗ - у 38% (2874), 20 мг ЛЗ - у 52% (39/75) .
Два інших рандомізованих дослідження були проведені з метою визначення ефективності тадалафілу в певні часові інтервали; оцінка проводилася через 24 і 36 годин після прийому. Результати продемонстрували різницю між групами, які отримували плацебо або тадалафіл (10 або 20 мг).
У першому дослідженні (N = 483) при оцінці через 24 год (22-26 год) принаймні про 1 успішному статевому контакті повідомили 53 з 144 (37%) пацієнтів в групі плацебо і 84 з 138 (61%) в групі, одержувала 20 мг тадалафілу. При 36-годинному оцінці (33-39 год) той же результат спостерігався у 49 з 133 (37%) в групі плацебо і у 88 з 137 (64%) при прийомі 20 мг тадалафілу.
Схожі результати були отримані і в другому дослідженні (N = 483), коли пацієнти приймали плацебо або тадалафіл в дозі 10 або 20 мг.
Запобіжні заходи:
Перед початком прийому для діагностики порушень ерекції, визначення можливих її причин і вибору адекватних методів лікування необхідно зібрати анамнез та провести оцінку стану хворого.
Серцево-судинні захворювання.
Слід мати на увазі, що сексуальна активність має потенційний ризик для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. Тому лікування еректильної дисфункції, в т.ч. з використанням тадалафілу, не слід проводити у чоловіків з серцево-судинними захворюваннями, при яких сексуальна активність не рекомендована.
Необхідно враховувати, що при обструкції лівого шлуночка (наприклад аортальнийстеноз і ідіопатичний гіпертрофічнийсубаортальний стеноз) пацієнти можуть реагувати на дію вазодилататорів, включаючи інгібітори ФДЕ5.
Деякі групи пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями не були включені в клінічні випробування ефективності та безпеки тадалафілу і тому його використання у цих пацієнтів не рекомендується до отримання подальшої інформації.
Пролонгована ерекція.
Є поодинокі повідомлення про виникнення ерекції, яка триває понад 4 год, і пріапізму (хвороблива ерекція, що триває більше 6 год) при використанні сполук цього класу. Несвоєчасне лікування пріапізму може привести до незворотного пошкодження тканин статевого члена. У разі, якщо ерекція триває більше 4 годин, пацієнтові слід негайно звернутися до лікаря.
Перед призначенням тадалафілу необхідно звернути увагу на наступне:
Ниркова недостатність.
На тлі тадалафілу у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (Cl креатиніну 31-50 мл / хв) частіше відзначалася біль в спині в порівнянні з пацієнтами з легкої нирковою недостатністю (Cl креатиніну 51-80 мл / хв) або зі здоровими добровольцями.
У клініко-фармакологічних дослідженнях (N = 28) при дозі тадалафілу 10 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (Cl креатиніну 31-50 мл / хв) частіше відзначалася біль в спині в порівнянні з пацієнтами з легкої нирковою недостатністю (Cl креатиніну 51 -80 мл / хв) або зі здоровими добровольцями.
При дозі 5 мг частота і вираженість болю в спині не відрізнялися значимо від таких у загальній популяції. У пацієнтів на гемодіалізі, які отримують 10 або 20 мг тадалафілу, про випадки болю в спині не повідомлялося.
Порушення функції печінки і супутня терапія сильними інгібіторами CYP3A4 цитохрому Р450.
Як і інші інгібітори ФДЕ5, тадалафіл має властивості слабкого системного вазоділататора, що може призводити до короткочасного зниження артеріального тиску.
Безпека і ефективність тадалафілу при одночасному прийомі з іншими засобами для лікування еректильної дисфункції, не вивчалась, одночасний прийом не рекомендується.
Тадалафіл не застосовували у пацієнтів з підвищеною схильністю до кровотеч або з активною пептическая виразкою. Хоча тадалафіл не збільшує час кровотечі у здорових добровольців, при його використанні у пацієнтів з підвищеною схильністю до кровотеч або з активною виразкою необхідно оцінити співвідношення ризик / користь.
Застосування у пацієнтів похилого віку. У клінічних дослідженнях тадалафілу приблизно 25% чоловіків були в віці старше 65 років. В цілому не спостерігалося відмінностей в ефективності і безпеки між літніми і молодими пацієнтами. Однак у деяких літніх чоловіків відзначалася велика чутливість до ЛЗ.