ЛІКАРСЬКА ФОРМА, СКЛАД І УПАКОВКА
Капсули з порошком для інгаляцій твердих желатинових, світло-зеленувато-блакитного кольору, непрозорих; з символом компанії і «TI 01», надрукованими чорним чорнилом; вміст капсул - білий порошок.
1 капс.
тіотропію 18 мкг
рівне тіотропію моногідрату (= тіотропію бромід) 22.5 мкг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат.
10 шт. - блістери (1) в комплекті з інгалятором HandiHaler® або без нього - пачки картонні.
10 шт. - блістери (3) в комплекті з інгалятором HandiHaler® або без нього - пачки картонні.
10 шт. - блістери (6) в комплекті з інгалятором HandiHaler® або без нього - пачки картонні.
Бронхолітичний препарат - блокатор м-холінорецепторів тривалої дії.
Володіє однаковим спорідненістю до різних підтипів мускаринових рецепторів від М1 до М5. В результаті інгібування М3-рецепторів в дихальних шляхах відбувається розслаблення гладкої мускулатури. Бронходілатірующій ефект залежить від дози і зберігається не менше 24 ч. Значна тривалість дії пов'язана, ймовірно, з дуже повільним вивільненням із зв'язку з М3-рецепторами, в порівнянні з іпратропію бромідом. При інгаляційному введенні тіотропію бромід, як антихолинергическое засіб N-четвертинної структури, має місцеву виборчу дію, при цьому в терапевтичних дозах не викликає системних антихолінергічних побічних ефектів. Вивільнення тіотропію з зв'язку з М2-рецепторами відбувається швидше, ніж з зв'язку з М3-рецепторами. Висока спорідненість до рецепторів і повільне вивільнення із зв'язку з ними обумовлюють інтенсивний і тривалий бронходилатирующий ефект у пацієнтів з ХОЗЛ.
Бронходилатація після інгаляції тіотропію є наслідком місцевого, а не системного дії.
У клінічних дослідженнях було показано, що через 30 хв після одноразової дози Спіриви протягом 24 годин значно покращує функцію легенів (збільшення ОФВ1 і ФЖЕЛ). Фармакодинамическое рівновага досягалася протягом 1-го тижня, а виражений бронходилатирующий ефект спостерігався на 3-й день. Спіриви значно збільшує ранкову і вечірню пікову потокову швидкість видиху, вимірювану хворими. Бронходілатірующій ефект Спіриви, оцінюваний протягом року, не виявив проявів толерантності.
Спіриви значно знижує частоту загострень ХОЗЛ і збільшує період до моменту першого загострення порівняно з плацебо. Значно покращує якість життя, що спостерігається протягом всього періоду лікування. Спіриви істотно знижує кількість випадків госпіталізації, пов'язаної із загостренням ХОЗЛ, і збільшує час до моменту першої госпіталізації.
Тіотропія бромід - четвертинний амонієве з'єднання, помірно розчинний у воді.
Тіотропія бромід має лінійну фармакокінетику в терапевтичних межах після в / в введення і інгаляції сухого порошку.
При інгаляційному введенні абсолютна біодоступність тіотропію становить 19.5%, що свідчить про високу біодоступності фракції препарату, що досягає легенів. Cmax в плазмі крові досягається через 5 хв після інгаляції. Тіотропія бромід погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту. З цієї ж причини прийом їжі не впливає на абсорбцію тіотропію. При прийомі всередину тіотропію в формі розчину абсолютна біодоступність становила 2-3%.
Зв'язування з білками плазми - 72%. Vd - 32 л / кг. У рівноважному стані Cmax в плазмі крові у пацієнтів з ХОЗЛ становить 17-19 пг / мл через 5 хв після інгаляції порошку в дозі 18 мкг і швидко знижується. Css в плазмі крові становили 3-4 пг / мл.
Чи не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
Ступінь біотрансформації незначна. Тіотропія бромід розщеплюється неферментним шляхом до алкоголь N-метілскопіна і дітіенілгліколевой кислоти, що не зв'язуються з мускариновими рецепторами.
Порушення метаболізму можливо при застосуванні інгібіторів ізоферментів CYP2D6 і 3A4 (хінідину, кетоконазолу, гестодену). Таким чином, ізоферменти CYP2D6 і 3A4 включаються в метаболізм препарату. Тіотропія бромід навіть в сверхтерапевтіческіх концентраціях не пригнічує ізоферменти цитохрому P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A4 в мікросомах печінки людини.
Після інгаляційного введення термінальний T1 / 2 складає 5-6 днів. Загальний кліренс при в / в введенні здоровим молодим добровольцям становить 880 мл / хв, при індивідуальній варіабельності 22%. Тіотропія бромід після в / в введення виводиться, в основному, з сечею в незміненому вигляді - 74%. Після інгаляції порошку ниркова екскреція становить 14%, інша частина, що не всмокталася в кишечнику, виводиться з калом. Нирковий кліренс тіотропію перевищує КК, що свідчить про канальцевоїсекреції препарату. Після тривалого прийому препарату 1 раз / сут у пацієнтів з ХОЗЛ рівноважний стан фармакокінетичних параметрів досягається через 2-3 тижні, при цьому в подальшому не спостерігається кумуляції.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У пацієнтів похилого віку спостерігається зниження ниркового кліренсу тіотропію (326 мл / хв у пацієнтів з ХОЗЛ до 58 років, до 163 мл / хв у пацієнтів з ХОЗЛ старше 70 років), що обумовлено, мабуть, зниженням функції нирок з віком. Після інгаляції екскреція тіотропію з сечею знижується з 14% (молоді здорові добровольці) до 7% (пацієнти з ХОЗЛ), однак у пацієнтів похилого віку з ХОЗЛ не спостерігалося значних змін концентрації в плазмі крові, якщо враховувати між- і внутрііндівідуальная варіабельність (після інгаляції порошку збільшення AUC0-4 на 43%).
При порушенні функції нирок після інгаляційного і в / в введення підвищується концентрація препарату в плазмі крові і знижується нирковий кліренс. При легкому порушенні функції нирок (КК 50-80 мл / хв), часто спостерігається у пацієнтів похилого віку, підвищення концентрації тіотропію в плазмі крові незначно (після в / в введення збільшення AUC0-4 на 39%). У пацієнтів з ХОЗЛ із середньою або вираженою ступенем зниження ниркової функції (КК