Роль статинів в терапії ішемічної хвороби серця
Рубрики: Кардіологія
Стратегія лікування ІХС та вторинної профілактики ускладнень має на увазі використання різних медикаментозних препаратів, які повинні надавати антиатеросклеротическое, антиангінальну, антиішемічний і антитромботичну дію. При веденні таких хворих необхідно враховувати основні цілі та напрямки лікування ІХС, які представляють собою перш за все поліпшення прогнозу - віддаленого результату захворювання і таким чином здатні збільшувати тривалість життя пацієнтів, а також поліпшити її якість. Програма ведення хворих з артеріальною гіпертензією та ІХС включає різноманітні заходи, в тому числі використання медикаментозних препаратів, здатних купірувати прояви ІХС, а також запобігати загострення цього захворювання; зазвичай її описують, як правило АВСDЕ:
- А (аспірин і антиангінальні препарати);
- В (бетаадреноблокатори і контроль артеріального тиску);
- С (зниження рівня холестерину і боротьба з курінням);
- D (дієта і лікування цукрового діабету);
- Е (фізичні вправи і освітні програми).
Спочатку терапія статинами, які є інгібіторами 3гідроксі3метілглутарілкоензім Аредуктази (ГМГКоАредуктази), була спрямована на лікування дисліпідемії - важливого фактора ризику ССЗ. У зв'язку з тим що генетичні, морфологічні та епідеміологічні дослідження з усією очевидністю показали першорядну роль ліпідів і ліпопротеїдів у розвитку атеросклеротичного ураження артерій і пов'язаних з ним ССЗ, стало ясно, що і первинна, і вторинна профілактика ССЗ неможлива без корекції дисліпідемій. У великих когортних дослідженнях було доведено, що підвищення рівня загального холестерину (ХС) є важливим фактором, що збільшує ризик ССЗ. Так, підвищення рівня загального холестерину на 1% призводить до збільшення ризику ССЗ на 2-3%. Надалі було виявлено, що підвищення ЗХС на 10% асоційоване зі збільшенням ризику розвитку ІХС на 38% у чоловіків 55-64 років. 25летнее спостереження за особами, включеними в дослідження Seven Countries Study, показало, що існує залежність між рівнем ЗХС і смертністю від ІХС в різних популяціях.
Особливе значення мали ранні класичні дослідження (4S, CARE, LIPID), в яких було показано, що призначення статинів пацієнтам з гіперхолестеринемією і ІХС, які перенесли загострення захворювання (інфаркт міокарда або нестабільну стенокардію), у яких відзначено зниження рівня ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на 25-35%, супроводжувалося не тільки достовірним зниженням ризику інфаркту міокарда та смерті від ІХС, але і зменшенням ризику інсульту.
Важлива роль ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцеридів (ТГ) у формуванні ризику розвитку серцево-судинних подій. Встановлено, що чим нижче рівень ЛПВЩ, тим вище серцево-судинний ризик. У дослідженні VAHIT було виявлено, що при підвищенні рівня ЛПВЩ на 6% ризик виникнення інсульту знижувався на 25%, транзиторної ішемічної атаки - на 59%, а збільшення рівня ЛПВЩ на 0,13 ммоль / л призводило до зниження ризику виникнення коронарних подій на 11 %.
Часто зниження рівня ЛПВЩ поєднується з гіпертригліцеридемією, ожирінням, порушенням толерантності до глюкози, що відбивається на збільшенні ризику ССЗ. В даний час вважається, що бажаний рівень ТГ становить <1,7 ммоль/л. Безусловно, гипертриглицеридемия ассоциирована с повышенным риском ИБС, что показано, в частности, в Копенгагенском эпидемиологическом исследовании. У лиц с самым высоким уровнем ТГ относительный риск возникновения первого коронарного события в 2 раза превышает таковой у лиц с низким уровнем ТГ. Метаанализ 17 популяционных исследований продемонстрировал, что увеличение уровня ТГ на 1 ммоль/л ассоциировано с повышением риска развития ИБС у мужчин на 32 %, а у женщин — на 76 %. Известно, что при назначении статинов обычно наблюдают умеренное снижение уровня ТГ на 6–12 % и повышение ЛПВП в плазме крови.
Аторвастатин - гіполіпідемічний препарат, при застосуванні якого вперше зареєстровано припинення прогресування атеросклеротичних змін судин. Це встановлено в випробуванні REVERSAL (REVERSing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), в якому порівнювався вплив інтенсивного і помірного режимів терапії (відповідно 80 мг / сут аторвастатина і 40 мг / сут правастатина) на вираженість коронарного атеросклерозу. У дослідження були включені 657 хворих з клінічними проявами ішемічної хвороби серця, ангіографічними ознаками стенозу коронарних артерій> 20% і рівнем ХС ЛПНЩ від 3,2 до 5,4 ммоль / л (125-210 мг / дл). Основним критерієм оцінки різних режимів терапії статинами було процентна зміна загального обсягу атером, а додатковим - процентне і номінальне зміна обсягу атероми, що оцінюється в 10 послідовних поперечних перетинах коронарних артерій з найбільшим і найменшим обсягом атероми за допомогою внутрішньосудинного ультразвукового дослідження, яке виконувалося на початку спостереження і через 18 місяців. При порівнянні отриманих показників виявлено статистично значуще сповільнення прогресування атеросклерозу коронарних артерій в групі аторвастатину. За час спостереження середній вихідний рівень ХС ЛПНГ, що становив в обох групах 3,89 ммоль / л (150,2 мг / дл), статистично значимо знизився до 2,85 ммоль / л (110 мг / дл) в групі правастатину і до 2 , 05 ммоль / л (79 мг / дл) в групі аторвастатину.
Гіпотеза про те, що зниження ХС ЛПНЩ за допомогою статинів значно менше рівня 2,6 ммоль / л дозволить отримати кращий клінічний результат і при стабільній ІХС, перевірялася в випробуванні «Лікування до нових цілей» (Treating to New Targets - TNT). Різниця в рівнях ХС ЛПНГ між двома великими групами хворих в цьому дослідженні забезпечувалося використанням двох доз аторвастатину - 10 і 80 мг / сут, також планувалося оцінити клінічну ефективність нижчих рівнів ХС ЛПНЩ у пацієнтів зі стабільними формами ІХС.
Згідно з результатами дослідження зроблено висновок про те, що на сьогоднішній день режим інтенсивної ліпідознижуючої терапії (аторвастатин 80 мг / добу) у хворих зі стабільною стенокардією і вихідним рівнем ліпідів крові, близьким до цільового, дозволяє достовірно (на 22%) зменшити ризик основних серцево-судинних катастроф при ІХС, забезпечуючи істотне клінічне перевагу при порівнянні з менш активним лікуванням (аторвастатин 10 мг / добу). Значуще зниження ризику смерті від ІХС (на 22%) в групі інтенсивного режиму лікування статинами не змінило показник відносного ризику смерті від будь-якої причини, так як серцево-судинні захворювання були провідною причиною смерті в дослідженні TNT.
В даний час збільшується кількість доказів сприятливих ефектів статинів, які пов'язані зі своїми класичним впливом на ліпіди. Ці ефекти, що отримали назву плейотропних, полягають перш за все в здатності зменшувати вираженість запальних процесів, одним з доступних маркерів вираженості яких є Среактівний білок. Саме з плейотропними ефектами пов'язують здатність статинів зменшувати вираженість остеопорозу і знижувати ризик переломів кісток, зменшувати частоту розвитку деменції, цукрового діабету, судинних подій, покращувати психологічні показники, викликати регресію пухлин, покращувати скоротливість шлуночків при серцевій недостатності. Також є докази того, що статини покращують прогноз хворих з хронічними обструктивними захворюваннями легень, зменшують ризик несприятливих кардіальних подій при кардіологічних та некардільних оперативних втручаннях у хворих з серцево-судинною патологією, сприяють зменшенню частоти септичних ускладнень при інфекційних захворюваннях.
Крім високої ефективності статинів необхідно і доказ безпеки цих лікарських засобів. Аторвастатин є найбільш поширеним і найбільш дослідженим засобом з цієї групи, причому у великих випробуваннях вивчена ефективність і безпеку різних доз препарату, в тому числі і максимальної дози 80 мг, і багато сучасні уявлення про показання до застосування статинів та цільові рівні ліпідів засновані саме на результатах досліджень з використанням аторвастатину.
Три великих випробування аторвастатину при ІХС і діабеті (PROVEIT, TNT і CARDS), в яких було досягнуто і підтримувалося протягом тривалого часу виражене зниження рівня ХС ЛПНГ, надали великий матеріал для характеристики безпеки препарату. Єдиною відмінністю груп хворих, в яких проводилося агресивне гиполипидемическое лікування аторвастатином, була дещо більша частота (але мала по абсолютній величині) випадків підвищення активності печінкових ферментів.
Переносимість та безпеку аторвастатину в дослідженні PROVEIT. Число хворих з підвищенням рівня аланиновой амінотрансферази більш ніж в 3 рази в порівнянні з верхньою межею норми (ВМН) склало 1,1 і 3,3% відповідно в групах правастатину і аторвастатину (р <0,001). Изучаемый препарат был отменен изза миалгии или повышения уровня креатинкиназы у 2,7 % больных в группе правастатина и у 3,3 % пациентов в группе аторвастатина (р = 0,23). Случаев рабдомиолиза не было.
Відомості про безпеку аторвастатину в дослідженні TNT. Частота стійкого підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз склала 0,2% в групі пацієнтів, які отримували 10 мг, і 1,2% - в групі хворих, які отримували 80 мг аторвастатину (p <0,001).
Переносимість аторвастатину оцінювалася і в дослідженні CARDS. Різниця між групами плацебо і аторвастатину по частоті серйозних побічних явищ була відсутня. Не було випадків рабдоміолізу. У кожній групі відзначено по одному випадку міопатії. Однаково невеликий була частота підвищення м'язових або печінкових ферментів (рівень креатинкінази перевищив 10 ВМН у 10 і 2 хворих, аланиновой амінотрансферази - 3 ВМН у 14 і 17 хворих в групах плацебо і аторвастатину відповідно). Застосування изучавшегося кошти за побічних явищ припинили 10% хворих в групі плацебо і 9% - в групі аторвастатину. Випадки несердечнососудістой смерті склали 3,2 і 2,5% відповідно.
Аторвастатин - ліки, що дозволяють домогтися вираженого і стійкого зменшення вмісту в крові ХС ЛПНГ. При цьому його застосування здатне зупинити прогресування коронарного атеросклерозу. Згідно з результатами великих рандомізованих випробувань, у пацієнтів з ІХС використання аторвастатину супроводжується достовірним клінічним ефектом. Позитивна дія препарату у таких хворих проявляється не тільки при початково підвищеному рівні ХС ЛПНЩ, а й у випадках, коли терапія починається при рівні ХС ЛПНЩ, ще недавно визнаному цільовим. Саме результати вивчення аторвастатину стали підставою для перегляду цільових рівнів ХС ЛПНЩ при серцево-судинних захворюваннях і цукровому діабеті. З огляду на наведені вище дані, результати попереднього вивчення інших статинів, відомості про безпеку аторвастатину, можна зробити висновок про те, що його застосування практично доцільно не тільки у хворих з серцево-судинними захворюваннями, але також при різних видах некардіальной патології.