структури клітини з виникненням нових мембранних антигенів ® гіпореактівность® нескінченно довгий розмноження (пухлинний ріст). Ймовірно, такий механізм канцерогенезу меланом шкіри є найбільш коротким у часі, так як в даному випадку відсутня тривала проліферація нормальних клітин і тканин. Клінічним підтвердженням можливості «включення» цього механізму канцерогенезу є факт більш частого виникнення меланом після однократного і інтенсивного впливу УФ-радіації (сонячного опіку).
Навпаки, механізм канцерогенної дії травми предсуществующих пігментних невусів включає в себе проліферацію тканин у відповідь на їх пошкодження, але сама травма не призводить до розвитку пухлини. Доведено, що клітини в стані проліферації мають підвищену чутливість до канцерогенному впливу і особливо уразливі, перебуваючи у фазі мітотичного циклу. Тому інтенсивне розмноження (проліферація) клітин може призвести до їх неопластической трансформації. Послідовність процесів виникнення меланом шкіри в результаті травми предсуществующих пігментних невусів можна схематично представити в наступному вигляді: поврежденіе®невусние клеткі®воспаленіе і проліферація пошкодженої ткані®длітельная проліферація + вплив ендогенних канцерогенних чинників (імунологічних, ендокринних, нейрогенних і ін.) ®нарушеніе структури ДНК клеткі®нарушеніе диференціювання клеткі®ізмененіе білкової структури клітини з виникненням нових мембранних антігенов® гіпореактівность®бесконе але довгий розмноження (пухлинний ріст).
Що стосується дії ендогенних канцерогенних чинників меланоми шкіри, то, очевидно, що точкою їх застосування є тривало проліферуючі нормальні клітини і тканини, які під впливом цих факторів можуть трансформуватися в пухлинні.
Клініка меланом шкіри. Пігментних злоякісних пухлин властиво велика різноманітність клінічної картини. Це проявляється в різній формі, забарвленні, величині, консистенції і розмірах первинного злоякісного новоутворення.
У зв'язку з тим, що меланома відбувається з пигментообразующих клітин (меланоцитів), вона може зустрічатися практично у всіх органах і тканинах. Однак показник частоти меланоцитів, а також більш рідкісна можливість їх ГЕТЕРОТОПІЧНОЇ поширення підтверджують, що найбільш часто пігментні злоякісні пухлини спостерігаються на шкірі. Далі по частоті локалізації меланом слід очей, область зовнішніх статевих органів, пряма кишка і т.д. У певному числі випадків при наявності клінічно визначається метастазування первинний осередок виявити не вдається.
Навряд чи існує ще одна пухлина, що характеризується такої високої варіабельністю клінічної картини, гістологічної будови і біологічно обумовленого розмаїття течії, як меланома. Розвиваючись переважно з вроджених або придбаних невусів, меланоми можуть утворюватися на тлі предракового меланоза Дюбрейля, невуса або на тлі мабуть не зміненої шкіри. Джерелом пухлини у всіх випадках є малігнізованих пигментообразующих клітини - меланоцити.
У зв'язку з частотою виникнення меланом з доброякісних пігментних утворень необхідні знання клінічних проявів їх малігнізації: зростання невуса, його ущільнення або виразка; зміна забарвлення (посилення або ослаблення); поява гіперемії або застійного ореолу навколо його підстави: розвиток променистих розростань пігментного або непігментного характеру навколо первинного освіти; виникнення екзофітного компонента на поверхні невуса; часті кровотечі; наявність збільшених регіонарних лімфатичних вузлів незалежно від ступеня і характеру змін пігментного плями; освіту поблизу невуса пігментованих або непігментовані дочірніх вузликів - сателітів.
Виявлення декількох з перерахованих симптомів дозволяє клінічно з більшою часткою ймовірності встановити правильний діагноз, при цьому окремі прояви активізації невуса мають різне діагностичне значення. Так, два останні ознаки вказують не тільки на озлокачествление, а й на генералізацію пухлинного процесу і, природно, є безперечними доказами настав переродження. При наявності ж одного з перерахованих симптомів діагноз може залишитися недостатньо достовірним, оскільки перші ознаки виникнення злоякісної пухлини нерідко важко відрізнити від звичайних запальних змін.
Початкова картина захворювання в типових випадках протікає в такий спосіб: родима пляма в різні періоди життя носія після попередньої травми або без видимих причин починає збільшуватися, змінювати забарвлення і перетворюється в екзофітну пухлина, яка іноді виникає ексцентрично на одній з ділянок пігментного освіти.
Меланоми шкіри мають різні величину, форму, поверхню, консистенцію і забарвлення. Величина пухлини може бути незначною, зазвичай в ранніх стадіях діаметр пухлини не перевищує 1-2 см, в пізніх стадіях можливе утворення великих пухлинних вузлів.
Меланома може виглядати як плоске пігментну пляму, утворювати легке випинання, набувати вигляду папілломатозних розростань, мати грибовидную форму, розташовуватися на ніжці, на широкій основі і т.д.
Пухлина може бути круглої, овальної, полігональної або будь-який інший неправильної форми. Найчастіше відзначається одиночна пухлина. Іноді поблизу неї утворюються додаткові осередки, які або зливаються з первинним освітою - мультіціклічная форма, або розташовуються поруч з ділянками між ними здорової на вигляд шкіри.
Поверхня меланоми буває гладкою. блискучою, як би дзеркальної. Пізніше виникають нерівності, дрібні виразки, кровоточивість при найменшій травмі. У міру зростання пухлини нерідко спостерігається інфільтрація підлеглих тканин і розпад пухлинного вузла з утворенням поверхні, що нагадує цвітну капусту.
Іноді пухлина покрита тонкішою шкірою без ознак виразки. У рідкісних випадках захворювання починається у вигляді обмеженою червоності, невдовзі перетворюється на незагойна виразку, виконану пухлинними розростаннями.
Консистенція пігментного злоякісної пухлини різна - м'яка, щільна або жорстка. Нерідко одна і та ж пухлина утворює ділянки різною консистенції.
Залежно від кількості меланіну злоякісні пігментні пухлини набувають ту чи іншу забарвлення. Вони можуть бути коричневими, багряними, синьо-чорними або аспидно-чорними, як чорна туш. Пігментація новоутворення може бути рівномірною або нерівномірною, при цьому пухлина здається більш пігментованою ви центрі, ніж по краях, має типовий чорний ободок навколо підстави або, нарешті, характеризується строкатим забарвленням в випадках, коли пігмент у вигляді дрібних цяток нерівномірно розпорошений по її поверхні.
Розвиваючись на тлі пігментного плями, меланома може локалізуватися в центрі його або виходити з одного з периферичних ділянок, утворюючи ексцентрично зростаючу, асиметрично розташовану пухлина.
На підставі цього можна зробити висновок, що найбільш частими першими (але не найбільш ранніми) симптомами малігнізації предсуществующих невусів є зростання невуса по площині і над навколишньою шкірою, а також кровоточивість з поверхні невуса. Найранішими і прогностично сприятливими ознаками малігнізації можна вважати зростання невуса по площині, поява асиметрії його країв, лущення поверхні невуса, зміна забарвлення і поява почуття сверблячки печіння в області невуса.
Аналізуючи питання клінічної діагностики первинних меланом шкіри, необхідно зупинитися і на аспектах диференціальної діагностики. Незважаючи на візуальну локалізацію пухлини диференційна діагностика первинних меланом шкіри представляється досить складною. Так, при постановці діагнозу доводиться враховувати наступні ураження шкіри: I. Доброякісні освіти: 1. піднігтьового і подепідермальная гематома; 2. гемангіома; 3. пигментированная гістіоцитома; 4. грибкове ураження нігтьового ложа; 5. інфільтрація шкіри меланіном, залізом, а також екзогенним або неідентифіковані ендогенним пігментом; 6. піококковая гранульома; 7. внеполовой твердий шанкр; 8. фіброксантома. II. Пігментовані доброякісні утворення: 1. базально-клітинна і шиповидно-клітинна папілома; 2. актініческого кератоз; 3. доброякісна епітеліома Малерба; 4. атерома; 5. нейрофіброма; 6. меланоакантома; 7. меланотіческіе прогнома. III. Пігментовані злоякісні пухлини: 1. плоскоклітинний рак шкіри; 2. базаліома; 3. хвороба Педжета; 4. злоякісна шваннома. IV. Безпігментні злоякісні пухлини: 1. псевдоепітеліоматозная гіперплазія над тканиною меланоми; 2. несекретірующая аденокарцинома; 3. різні види сарком, включаючи синовіальну, фибро- і лімфангіосаркому; 4. саркома Капоші; 5. рак сальної залози (з придатків шкіри); 6. метастази пухлин інших локалізацій в шкіру.
Діагностика меланом шкіри. Розроблено ряд методик дослідження, заснованих на різних підходах до вирішення даної проблеми - індикація пухлини радіоактивним фосфором, тест термо-диференціації, електрометричний спосіб, променева меланурія, цитологічні та гістохімічні дослідження і т.д.
Індикація пухлини радіоактивним фосфором. Інтенсивне виборче накопичення радіоактивного фосфор в тканини зростаючої злоякісної пухлини пов'язане з тим, що фосфор є складовою частиною нуклеїнових кислот, і обмін його в пухлинної тканини підвищено. В силу цього цей тест застосовується в клінічній практиці, причому використання його може мати не тільки діагностичне значення - воно дозволяє також оцінювати результати проведеного лікування і тим самим в якійсь мірі передбачити прогноз захворювання. Можливо виявлення субклінічного поширення пухлинних елементів, можлива оцінка кінцевих результатів лікування, а також визначення вогнищ малігнізації в центрі ділянок обмеженого меланоза Дюбрейля. Однак поряд з позитивною оцінкою даного тесту є ряд повідомлень про відносність і недостовірність його показників.
Термодіфференціальний тест. Біологічний тест, заснований на різниці температур між ураженим пухлиною і симетричним ділянкою здорової шкіри. Дослідження проводяться за допомогою Електротермометрія, шляхом вимірювання температури кожного враженої ділянки в 10 точках. У разі, якщо середня різниця температур вище +10, отримані дані розцінюються як позитивні. Поєднання даного дослідження з індикацією фосфором при збігу показників обох методів підвищує можливість правильного встановлення діагнозу.
Цитологічна діагностика меланом шкіри. Цитологічний метод знайшов широке застосування в діагностиці меланом шкіри. При підозрі на меланому біопсія протипоказана через небезпеку стимуляції росту пухлини і її дисемінації, тому в період обстеження хворого цитологічне дослідження є по суті єдиним морфологічним методом верифікації клінічного діагнозу.
Об'єктами цитологічного дослідження при меланомі служать мазки-відбитки і зіскрібки з мокрої, виразок або мацерированной поверхні пухлини шкіри, пунктати пухлини і лімфатичних вузлів, підозрілих на метастатічское поразку. Просте прикладання предметного скла до виразок поверхні не завжди дозволяє отримати досить інформативний матеріал. Кращі результати дає зішкріб ураженої поверхні дерев'яним шпателем або гострим краєм хірургічного інструмента після попереднього зняття гнійного нальоту за допомогою марлевого тампона, змоченого фізіологічним розчином. При сухих скоринках, що не відділяються при легкому дотику, можна на 3-4 години прикласти до пухлини серветку з індиферентної антисептичної або метилурациловой маззю, після цього скоринки легко видаляються і з поверхні пухлини роблять відбитки чи легкий зішкріб. Пункцію пухлини при підозрі на меланому виробляють тонкої голкою безпосередньо перед операцією або лазертерапія.
Рідше об'єктом цитологічного дослідження при меланомі можуть стати пунктати метастатических лімфатичних вузлів, коли первинний осередок меланоми не виявлене, і клінічний діагноз не ясний або помилковий.
Кращим методом забарвлення мазків при цитологічної діагностики меланом шкіри вважається забарвлення азуреозіном, що дозволяє більш чітко виявити пилоподібні гранули меланіну в цитоплазмі пухлинних клітин, що особливо важливо для діагностики в тих випадках, коли меланіну в пухлини мало.
Наявність в цитоплазмі пухлинних клітин пігменту меланіну є дуже суттєвою ознакою меланом. При фарбуванні азуреозіном меланін представляється у вигляді різної величини гранул або крапель, рідше - у вигляді пилоподібної зернистості від сірого до чорного кольору (при забарвленні гематоксиліном і еозином - від коричневого до чорного кольору). Кількість пігменту в клітинах пухлини різна. Іноді він повністю заповнює цитоплазму клітини, в зв'язку з чим розглянути ядро та інші деталі будови неможливо. Пігмент може розташовуватися і внеклеточно у вигляді гранул різної форми і величини. В інших випадках меланін мається на невеликих кількостях лише в окремих клітках або відсутня. У випадках т.зв. безпігментні меланом при виникненні діагностичних труднощів може бути корисна ДОПА-реакція, яка сприяє виявленню безбарвного попередника меланіну - пропігмента тирозину у вигляді гранул коричневого або чорного кольору чи пилоподібної зернистості.
Однак найбільш інформативними для постановки цитологічного діагнозу меланоми є цитоморфологические особливості самих пухлинних клітин.
Залежно від переважання в мазках пухлинних клітин з тими чи іншими цитоморфологічне особливостями виділяють 4 основних типи меланом: епітеліоподобний, веретеноклеточний, невусоподобной і змішано-клітинний. Такі ж 4 основні клітинні типи визначаються і при гістологічному дослідженні.
Визначення клітинного типу меланом шкіри при цитологічному дослідженні має певне клінічне значення, тому що різні типи меланом мають різні тенденції до місцевого поширенню і регіонарногометастазування і відомості про тип пухлини орієнтують хірурга при плануванні оперативного втручання на первинному осередку. Однак провідне значення у визначенні прогнозу меланом має глибина інвазивного росту, яка може бути визначена лише при гістологічному дослідженні видаленої пухлини.
Останнім часом з'явилася тенденція до більш докладної цитологічної характеристиці меланом з виділенням крім основних клітинних типів різних їх варіантів. Така детальна цитологічна класифікація меланом має певне значення при проведенні диференціальної цитологічної діагностики, проте клінічне і прогностичне значення різних виділених варіантів не відомо.
Епітеліоподобний тип меланоми характеризується переважанням в мазках пухлинних клітин округлої, неправильно округленої або овальної форми, розташованих розрізнено або у вигляді пухких скупчень і мають схожість з епітеліальними клітинами. У ряді випадків пухлинні клітини досить однорідні, але частіше відзначається значний їх поліморфізм, вони відрізняються один від одного за розміром і формою, інтенсивності забарвлення, кількості ядер і ядерець, структурі хроматину. Зустрічаються окремі пухлинні клітини з дуже великими інтенсивно забарвленими ядрами, двоядерні і багатоядерні клітини. Ядра багатьох клітин - лопатеві, бобовідние, мають нерівні контури, іноді відзначається брунькування ядер та їх фрагментація, зустрічаються фігури мітотичного поділу. Структура хроматину ядер щодо рівномірна, дрібнозерниста або петлистая, у багатьох клітинах в ядрах є по 1-2, а іноді і більше гіпертрофованих, неправильної форми ядерець. Цитоплазма клітин - то більше, то менше рясна, з рівними або фестончастими контурами. В одних випадках вона забарвлюється різко базофильно, в інших - слабше, а іноді - прозора і майже зливається з фоном препарату.
Кількість меланіну в пухлинних клітинах може бути різним, в деяких випадках його дуже багато. в інших він визначається з працею. Клітини беспигментной епітеліоподобной меланоми нерідко дуже схожі на клітини залозистого раку. На відміну від клітин меланоми клітини залозистого раку, як правило, розташовані у вигляді груп і комплексів тісно пов'язаних один з одним клітин та фарбуються більш інтенсивно.
При веретеноклеточной меланоми пухлинні клітини мають витягнуту веретеноподібну форму і розташовуються розрізнено, скупченнями, переплітаючись відростками цитоплазми, а також у вигляді пучків і тяжів. Ядра - округлі і овальні, в деяких клітинах мають видовжену витягнуту форму. Цитоплазма забарвлюється базофильно, має відростки різної довжини, іноді тягнуться на значну відстань. Пилоподібні гранули меланіну найбільш сконцентровані в відростках цитоплазми, що надає їм зернистий вид. Наявність пігменту в клітинах дозволяє диференціювати веретеноклеточний тип меланоми від інших сполучнотканинних пухлин (саркома, невринома).