Реакція "трансплантат проти господаря» (РТПХ) або «вторинна хвороба» розвивається у більшості хворих після трансплантації кісткового мозку при важкому комбінованому імунодефіциті. Реакція трансплантат проти господаря виникає як ускладнення при пересадці кісткового мозку хворим на апластичну анемію і лейкозами. Вона може бути іноді і наслідком переливання крові імунодефіцитних реципієнту. Більш різка (вроджена) форма РТПХ є результатом взаємодії лімфоцитів матері з антигенами гістосумісності тканин імуно-дефіцитного плода.
Реакція розвивається при наступних умовах: 1. трансплантат повинен володіти імунологічної активністю; 2. в тканинах реципієнта повинні міститися антигени, відсутні в тканинах донора (антигенна чужорідність реципієнта для імуно-логічно активного донора); 3. імунологічна інертність (пасивність) реципієнта, нездатність відторгати трансплантовані клітини донора.
Клітинами-ефекторами при реакції трансплантат проти господаря є цитотоксичні Т-кілери. Шкіра є первинним органом-мішенню при РТПХ. В основі РТПХ і ряду шкірних захворювань (червоний вовчак, склеродермія та ін.) Лежать загальні механізми. Імуногістохімічно при РТПХ в шкірі виявляються супресорні цитотоксические Т8 + лімфоцити, що локалізуються серед кератиноцитів і клітин Лангерганса (Т-кілери є різновидом супресорних Т-лімфоцитів). Клітинами-мішенями в епідермісі при РТПХ є кератиноцити і клітини Лангерганса.
Клініка шкірних проявів реакції трансплантат проти господаря
Гостра форма реакції трансплантат проти господаря проявляється появою на шкірі плямисто-папульозні висипань, переважно на обличчі, вушних раковинах, верхньої половини тулуба, долонях і підошвах. На місцях тиску можуть формуватися бульбашки. Такі поразки схожі з токсичним некроліз і часто ведуть до смерті хворого.
Хронічна реакції трансплантат проти господаря характеризується або генералізованим, або локалізованим ураженням шкіри і ділиться за типом висипань на Ліхеноїдний і склеротичну фази, такі зазвичай одна за одною. Ліхеноідние папули мають фіолетове забарвлення, нагадуючи елементи червоного плоского лишаю, часто розташовуються на долонях і підошвах, але можуть бути поширеними і мати тенденцію до злиття, супроводжуються сверблячкою. Після себе залишають вогнища інтенсивної гіперпігментації з неправильними обрисами. При більш пізньої склеротичній фазі на шкірі з'являються вогнища ущільнення, що нагадують склеродермію.
Придатки шкіри при цьому атрофуються, часто формується алопеція. Шкіра в осередках втрачає еластичність, з ділянками атрофії, гіпо- і гіперпігментації.
Гостра реакція трансплантат проти господаря характеризується вакуольної дистрофією базальних клітин епідермісу і епітелію волосяних фолікулів, що поєднується з проникненням лімфоцитів в епідерміс і невеликими лімфоцитарними інфільтратами в дермі. Часто відзначається лімфоассоціірованний апоптоз кератиноцитів (такі апоптотичні змінені кератиноцити лежать поруч в тісному контакті з інтраепідермальних лімфоцитами - сателітний некроз). При наростанні вакуольної дистрофії відбувається відшарування епідермісу з утворенням пухирів. За ступенем тяжкості ураження епідермісу зазвичай визначають тяжкість перебігу РТПХ: при РТПХ I ступеня виникає вакуольна дистрофія базальних клітин.
II ступінь характеризується апоптозом кератиноцитів з масивним проникненням в епідерміс лімфоцитів, а при III ступеня наростає периваскулярная інфільтрація лімфоцитів дерми. IV ступінь РТПХ характеризується некрозом епітеліоцитів, виникненням паракератозу, а при епідермальному некролізі - набряком сосочків дерми. Тяжкість шкірних проявів РТПХ зазвичай прямо залежить від кількості інфільтруючих епідерміс і дерму лімфоцитів.
Хронічна реакція трансплантат проти господаря. При ранній Ліхеноїдний хронічної РТПХ гістологічні зміни подібні до змін при ідіопатичному червоному плоскому лишаї. Відзначаються виражений гіперкератоз, вакуольна дегенерація базальних кератиноцитів. Під епідермісом формується інфільтрат, до складу якого входять лімфоцити, еозинофільні лейкоцити, деяка кількість плазмоцитів і клітини, що містять пігмент (меланофори). Відмінністю цього інфільтрату від інфільтрату при червоному плоскому лишаї є його менша щільність і більшу різноманітність входять до його складу клітин (при червоному плоскому лишаї до складу інфільтрату входять в основному лімфоцити).
У клінічній практиці для компенсації вродженої імунологічної недостатності іліпріобретенной недостатності іноді змушені вдаватися до пересадки клітин кровотворної та лімфоїдної тканини. Оскільки в клітинному трансплантаті містяться імунокомпетентні клітини, то, як правило, розвивається реакція цих клітин на антигени реципієнта. Реакція отримала назву реакції трансплантат проти господаря (РТПХ).
Для експериментального відтворення РТПХ слід дотримуватись таких умов:
1) реципієнт повинен бути толерантним до введених чужорідним клітинам;
2) трансплантуються клітини повинні володіти імунологічної компетенцією;
3) між клітинами донора і реципієнта повинні існувати антигенні відмінності.
В експерименті реакцію оцінюють або по збільшенню селезінки ілілімфатіческіх вузлів. або за смертністю імунологічно інертний реципієнта, якому введені лімфоцити генетично відрізняється донора.
Один з варіантів РТПХ - збільшення маси і кількості клітин в лімфатичному вузлі, регионарном до місця введення чужорідних лімфоцитів. Схема постановки реакції представлена на рис. 9.5.
Мишам (А * В) F1 вводять лімфоцити одного з батьків (А або В) в подушечку одного з лап. Реципієнт імунологічно толерантний до введених клітин, так як антигени батьків повністю представлені в гібриді. Через 7 днів визначають масу або кількість клітин в підколінної (регионарном до місця введення клітин) лімфатичному вузлі. Ставлення числа клітин в "дослідному" лімфатичному вузлі до числа клітин в "контрольному" вузлі дає індекс РТПХ. При відношенні досвід: контроль, що дає індекс більше 1,3, реакція вважається позитивною.
Введені чужорідні лімфоцити розпізнають неспоріднені антигени реципієнта і формують антігенспеціфіческую реакцію. В процес розпізнавання включаються дві субпопуляції лімфоцитів: попередники CD8 T-клітин і предшественнікіCD4 T-клітин. Результатом реакції є накопичення зрілих CD8 Т-клітин.
Число клітин в селезінці або лімфатичному вузлі збільшується не тільки за рахунок проліферації введених лімфоцитів, але і в результаті залучення в зону реакції власних клітин реципієнта.
Природні кілери, натуральні кілери (англ.Naturalkillercells (NK cells)) - великі гранулярниелімфоціти. володіють цитотоксичність протипухлинний клітин і клітин, зараженнихвірусамі. В даний час NK-клітини розглядають як окремий класслімфоцітов. NK виконують цитотоксичні іцітокін -продуцірующіе функції. NK є одним з найважливіших компонентів клеточноговрождённого імунітету. NK формуються в результаті диференціювання лимфобластов (загальних попередників всіх лімфоцитів). Вони не імеютТ-клітинних рецепторів. CD3 або поверхневих імуноглобулінів, але зазвичай несуть на своїй поверхні маркери CD16 і CD56 у людей або NK1.1 / NK1.2 у деяких ліній мишей. Близько 80% NK несуть CD8.
Ці клітини були названими природними кілерами, оскільки, по раннім уявленням, вони не вимагали активації для знищення клітин, що не несуть маркерів головного комплексу гістосумісності I типу.
Основна функція NK - знищення клітин організму, що не несуть на своїй поверхні MHC 1 і таким чином недоступних для дії основного компонента противірусного імунітету -Т-кілерів. Зменшення кількості MHC1 на поверхні клітини може бути наслідком трансформації клітини в ракову або дією вірусів, таких як папіломавірус та ВІЛ.
Здатність NK розпізнавати «своє» і «чуже» на клітинах визначається поверхневими рецепторами. У NK існує складна система рецепторів. розпізнають молекули власних клітин організму. Крім того, NK мають безліч рецепторів кстресс -індуцірованним клітинним лигандам, які свідчать про пошкодження клітини. До таких рецепторів відносяться природні рецептори цитотоксичности (natural cytotoxicity receptors (NCRs), NKG2D. Вони активують цитотоксичні функції NK.
Цитокіни відіграють ключову роль в активації NK. Оскільки ці молекули секретуються клітинами при вірусної інфекції, вони служать сигналом для NK про присутність вірусних патогенів. В активації NK беруть участь цитокіни IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 і CCL5.
NK, як і макрофаги, нейтрофіли ітучние клітини. несуть Fc рецептори, які активують клітку при зв'язуванні з Fc фрагментами антитіл. Це дозволяє NK атакувати інфіковані клітини одночасно з гуморальним відповіддю ілізіровать клітини за допомогою антитіл-залежного цитотоксичної дії.
Активують і інгібуючі рецептори
Загальна схема. Інгібуючий і активує сигнали NK.
Для запобігання атаки на неушкоджені клітини на поверхні NK є система регуляторних рецепторів (inhibitory NK cell receptors). Ці рецептори можна розділити на 2 великих сімейства:
killer lectin-like receptors (KLRs) - гомологи рецепторів-лектинів З типу.
killer cell immunoglobulin -like receptors (KIRs) - рецептори, содержащіеіммуноглобулін -подобниедомени.
Регуляторні рецептори, зв'язуючись з непошкодженими молекулами MHCI. індукують інгібіторний сигнал, пригнічуючи активацію NK.
Зв'язування активують рецепторів NK зі своїми лігандами (присутніми тільки на пошкоджених клітинах) активує цитотоксическую функцію NK.