Раціональна фармакотерапія артеріальної гіпертензії: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і блокатори рецепторів до ангіотензину-II
С. Ю. Штриголь, докт. мед. наук, проф.
Національний фармацевтичний університет, м Харків
Лікарські препарати, що розглядаються в цьому повідомленні, відносяться до числа сучасних і найбільш ефективних антигіпертензивних засобів, що володіють цінними фармакологічними властивостями.
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ)
Препарати цієї групи поділяються на два покоління.
- каптоприл (каптоприл-КМП, капотен)
- еналаприл (ренітек, енам)
- квінаприл (квінаприлу)
- лізиноприл (диротон, лізопресс, Лізоріл)
- рамиприл (трітаце)
- периндоприл (престариум)
- моексиприл (Моекса)
- фозиноприл (моноприл)
- цілазапріл (інхібейс)
Є також готові комбінації інгібіторів АПФ з тіазидового діуретиками - наприклад, каптоприлу з гідрохлортіазидом (капозід), еналаприлу з гідрохлортіазидом (енап-Н, енап-HL).
Механізм дії та фармакологічні властивості інгібіторів АПФ. Перший препарат цієї групи (каптоприл) з'явився близько 30 років тому, але широкий спектр інгібіторів АПФ з різними властивостями створений порівняно недавно, а їх особливе місце серед засобів кардиоваскулярного профілю визначилося лише в останні роки. Інгібітори АПФ застосовуються головним чином при різних формах артеріальної гіпертензії та при хронічній серцевій недостатності. Є перші дані і про високу ефективність цих препаратів при ІХС і порушеннях мозкового кровообігу.
Механізм дії інгібіторів АПФ полягає в тому, що вони порушують утворення одного з найпотужніших судинозвужувальних речовин (ангіотензину-II) наступним чином:
В результаті значного зниження або припинення утворення ангіотензину-II різко послаблюються або усуваються такі найважливіші його ефекти:
- пресорну дію на судини;
- активація симпатичної нервової системи;
- гіпертрофія кардіоміоцитів і гладком'язових клітин судинної стінки;
- підвищене утворення альдостерону в надниркових залозах, затримка натрію і води в організмі;
- посилена секреція вазопресину, АКТГ, пролактину в гіпофізі.
Крім того, функцією АПФ є не тільки утворення ангіотензину-II, а й руйнування брадикініну, судинорозширювальний речовини, тому при пригніченні АПФ брадикинин накопичується, що сприяє зниженню тонусу судин. Зменшується також і руйнування натрійуретичного гормону.
В результаті дії інгібіторів АПФ зменшується периферичний опір судин, знижується перед- і постнавантаження на міокард. Посилюється кровотік в серці, головному мозку, нирках, помірно збільшується діурез. Вельми важливо, що зменшується гіпертрофія міокарда і стінки судин (так зване ремоделирование).
З усіх препаратів тільки каптоприл і лізиноприл пригнічують АПФ безпосередньо самі, а інші є «проліками», т. Е. Перетворюються в печінці в активні метаболіти, які і пригнічують фермент.
Всі інгібітори АПФ добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, їх приймають per os, але створені і ін'єкційні форми лизиноприла і еналаприлу (вазотек).
У каптоприлу є істотні недоліки: коротка дія, внаслідок чого препарат слід призначати 3-4 рази на день (за 2 години до їжі); наявність сульфгідрильних груп, які сприяють аутоиммунизации і провокують завзятий сухий кашель. До того ж каптоприл має найнижчу активність серед усіх інгібіторів АПФ.
Решта препарати (другого покоління) мають наступні переваги: велика активність, значна тривалість дії (можна призначати 1 раз в день, причому незалежно від прийому їжі); відсутність сульфгідрильних груп, добра переносимість.
Інгібітори АПФ вигідно відрізняються від інших гіпотензивних препаратів наступними властивостями:
Особливі фармакологічні властивості притаманні, зокрема, моексіпрілу (Моекса), який поряд з гіпотензивну дію ефективно підвищує щільність кісткової тканини, покращує її мінералізацію. Тому Моекса особливо показаний при супутньому остеопорозі, особливо жінкам в менопаузі (в цьому випадку Моекса слід вважати препаратом вибору). Периндоприл сприяє зменшенню синтезу колагену, склеротичних змін міокарда.
Особливості призначення інгібіторів АПФ. На першу дозу АТ не повинен знижуватися більше ніж на 10/5 мм рт. ст. в положенні стоячи. За 2-3 дні до переведення пацієнта на інгібітори АПФ доцільно припинити прийом інших гіпотензивних засобів. Починають лікування з мінімальної дози, поступово збільшуючи її. При супутніх захворюваннях печінки необхідно призначати ті інгібітори АПФ, які самі пригнічують даний фермент (краще лізиноприл), так як перетворення інших препаратів в активні метаболіти порушується.
режим дозування
При артеріальній гіпертензії:
- Каптоприл - початкова доза 12,5 мг 3 рази на добу (за 2 години до їжі), при необхідності разова доза збільшується до 50 мг, максимальна добова доза - 300 мг
- Капозід, Каптопрес-Дарниця - комбінований препарат; початкова доза 1/2 таблетки, далі - 1 таблетка 1 раз на день вранці (в 1 таблетці 50 мг каптоприлу та 25 мг гідрохлортіазиду, значна тривалість дії діуретика робить нераціональним більш часте призначення протягом доби)
- Капозід-КМП - в 1 таблетці 50 мг каптоприлу та 12,5 мг гідрохлортіазиду. Приймається по 1 таблетці на добу, в разі необхідності по 2 таблетки на добу.
- Лізиноприл - початкова доза 5 мг (якщо лікування проводиться на тлі діуретиків) або 10 мг 1 раз на добу, далі - 20 мг, максимально - 40 мг на добу
- Еналаприл - початкова доза 5 мг 1 раз на добу (на тлі діуретиків - 2,5 мг, при реноваскулярной гіпертензії - 1,25 мг), далі 10-20 мг, максимально - 40 мг на добу (в 1-2 прийоми)
- Енап-Н, енап-НL - комбіновані препарати (в 1 таблетці «Енап-Н» - 10 мг еналаприлу малеату і 25 мг гідрохлортіазиду, в 1 таблетці «Енап-HL» - 10 мг еналаприлу малеату і 12,5 мг гідрохлортіазиду), застосовуються всередину 1 раз в день по 1 таблетці (енап-Н) або по 1-2 таблетки (енап-HL)
- Периндоприл - початкова доза 4 мг 1 раз на добу, при недостатньому ефекті збільшується до 8 мг.
- Квінаприл - початкова доза 5 мг 1 раз на добу, далі - по 10-20 мг
- Раміприл - початкова доза 1,25-2,5 мг 1 раз на добу, при недостатньому ефекті до 5-10 мг 1 раз на добу.
- Моексиприл - початкова доза 3,75-7,5 мг 1 раз на добу, при недостатньому ефекті - 15 мг на добу (максимально 30 мг).
- Цілазапріл - початкова доза 1 мг 1 раз на добу, далі 2,5 мг, можливе збільшення дози до 5 мг на добу.
- Фозиноприл - початкова доза 10 мг 1 раз на добу, далі при необхідності 20 мг (максимально 40 мг).
Доза інгібіторів АПФ при артеріальній гіпертензії збільшується поступово, як правило, протягом 3 тижнів. Тривалість курсу лікування визначається індивідуально під контролем АТ, ЕКГ і, як правило, становить не менше 1-2 місяців.
При хронічній серцевій недостатності дози інгібіторів АПФ зазвичай в середньому в 2 рази нижче, ніж при неускладненій артеріальної гіпертензії. Це важливо для того, щоб не відбулося зниження артеріального тиску і не виникла енергетично і гемодинамічно невигідна рефлекторна тахікардія. Тривалість лікування - до декількох місяців, рекомендується відвідування лікаря 1-2 рази на місяць, проводиться контроль артеріального тиску, частоти серцевих скорочень, ЕКГ.
Побічні ефекти. Зустрічаються порівняно нечасто. Після перших прийомів препарату може розвиватися запаморочення, рефлекторна тахікардія (особливо при прийомі каптоприлу). Диспепсія у вигляді незначної сухості в роті, зміни смакових відчуттів. Можливе підвищення активності печінкових трансаміназ. Сухий кашель, що не піддається корекції (особливо часто на каптоприл внаслідок наявності сульфгідрильних груп, а також в результаті накопичення брадикініну, який сенсибілізує рецептори кашльового рефлексу), переважає у жінок. Рідко - шкірні висипання, свербіж, набряк слизової оболонки носа (переважно на каптоприл). Можливі гіперкаліємія і протеїнурія (при вихідному порушенні функції нирок).
Протипоказання. Гіперкаліємія (рівень калію в плазмі крові понад 5,5 ммоль / л), стеноз (тромбоз) ниркових артерій (в тому числі єдиної нирки), наростаюча азотемія, вагітність (особливо другий і третій триместри через ризик тератогенної дії) і годування грудьми , лейкопенія, тромбоцитопенія (особливо для каптоприлу).
Взаємодія з іншими препаратами
Раціональні комбінації. Інгібітори АПФ в значній кількості випадків можуть застосовуватися в якості монотерапії. Однак вони добре поєднуються з блокаторами кальцієвих каналів різних груп (верапамілом, фенігідін, дилтіаземом і іншими), β-адреноблокаторами (пропранололом, метопрололом та іншими), фуросемідом, тіазиднимидіуретиками (як уже зазначалося, є готові комбіновані препарати з дігідрохлортіазідом: капозід, енап Н і ін.), з іншими сечогінними засобами, з α-адреноблокаторами (наприклад, з празозином). При серцевої недостатності інгібітори АПФ можна комбінувати із серцевими глікозидами.
Нераціональні і небезпечні комбінації. Не можна поєднувати інгібітори АПФ з будь-якими препаратами калію (панангін, аспаркам, калію хлорид і т.д.); небезпечні і комбінації з калійзберігаючимидіуретиками (верошпирон, триамтерен, амілорид), так як виникає ризик гіперкаліємії. Нераціонально одночасно з інгібіторами АПФ призначати глюкокортикоїдних гормони і будь-які НПЗЗ (ацетилсаліцилова кислота, диклофенак натрію, індометацин, ібупрофен і т. Д.), Так як ці кошти порушують синтез простагландинів, через які діють брадикинин, необхідний для судинорозширювальної ефекту інгібіторів АПФ; в результаті ефективність інгібіторів АПФ знижується.
Фармакоекономічні аспекти. Серед інгібіторів АПФ найбільшого поширення мають каптоприл і еналаприл, що пов'язано з традиційною прихильністю до дешевших препаратів без оцінки співвідношень «витрати-ефективність» і «витрати-вигода». Однак спеціально проведені дослідження показали, що цільовий добової дози (дози, на рівень застосування якої доцільно вийти) препарату еналаприлу - РЕНІТЕК ® (20 мг) досягає 66% хворих, а цільової добової дози периндоприлу - ПРЕСТАРІУМ (4 мг) - 90% хворих, при цьому вартість добової дози ПРЕСТАРІУМ приблизно на 15% нижче, ніж РЕНІТЕК ®. А загальні витрати на всю терапію в групі з 100 осіб у розрахунку на одного хворого, який досяг цільової дози, виявилися для більш дорогого ПРЕСТАРІУМ на 37% нижче, ніж для більш дешевого РЕНІТЕК ®.
Підводячи підсумок, необхідно відзначити, що інгібітори АПФ мають значні переваги перед багатьма іншими гіпотензивними засобами. Ці переваги обумовлені ефективністю і безпекою, метаболічної інертністю і сприятливим впливом на кровопостачання органів, відсутністю заміни одного фактора ризику іншим, порівняно нечастими побічними ефектами і ускладненнями, можливістю монотерапії, а при необхідності - хорошою сполучуваністю з більшістю гіпотензивних препаратів.
В сучасних умовах, коли є значний вибір препаратів, доцільно не обмежуватися звичними і, як здається тільки на перший погляд, економічно більш вигідними для пацієнта порівняно недорогими препаратами каптоприлом і еналаприлом. Так, еналаприл, який виводиться з організму переважно нирковим шляхом, при порушеннях видільної функції нирок призначати ризиковано через небезпеку кумуляції.
Лізиноприл (диротон) є препаратом вибору у пацієнтів з супутньою патологією печінки, коли інші інгібітори АПФ не зможуть перетворитися в активну форму. Але при нирковій недостатності він, виводячись в незміненому вигляді з сечею, може кумулировать.
Моексіпірл (Моекса) поряд з нирковою екскрецією виділяється в значній мірі і з жовчю. Тому при його використанні у хворих з нирковою недостатністю ризик кумуляції знижується. Препарат можна вважати особливо показаним при супутньому остеопорозі, особливо у літніх жінок.
Периндоприл (престариум) і раміприл (трітаце) виділяються переважно печінковим шляхом. Ці препарати відрізняються добре переноситься. Їх доцільно призначати при кардіосклерозі.
Фозиноприл (моноприл) і раміприл (трітаце), як встановлено в порівняльному дослідженні 24 інгібіторів АПФ, мають максимальний коефіцієнт так званого звичайно-пікового дії, що вказує на найбільш високу ефективність лікування артеріальної гіпертензії даними препаратами.
Блокатори ангіотензинових рецепторів
Як і інгібітори АПФ, ці препарати знижують активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, але мають іншу точку прикладання. Вони не зменшують утворення ангіотензину-II, а перешкоджають його впливу на рецептори до нього (1-го типу) в судинах, серці, нирках та інших органах. Тим самим усуваються ефекти ангіотензину-II. Основний ефект - гіпотензивний. Ці препарати особливо ефективно знижують загальний периферичний опір судин, зменшують постнавантаження на міокард і тиск в малому колі кровообігу. Блокатори ангіотензинових рецепторів в сучасних умовах мають велике значення в лікуванні артеріальної гіпертензії. Починають застосовувати їх і при хронічній серцевій недостатності.
Першим препаратом цієї групи був саралазін, створений понад 30 років тому. Зараз він не застосовується, оскільки діє дуже коротко, вводиться тільки в вену (будучи пептидом, руйнується в шлунку), може викликати парадоксальне підвищення артеріального тиску (так як іноді замість блокади викликає збудження рецепторів) і дуже аллергоопасен. Тому синтезовані зручні в застосуванні непептідние інгібітори ангіотензинових рецепторів: лосартан (козаар, брозаар), створений в 1988 р і пізніші валсартан, ірбесартан, епросартан.
Найбільш поширеним і добре зарекомендували себе препаратом цієї групи є лосартан. Він діє тривалий час (близько 24 годин), тому призначається 1 раз на добу (незалежно від прийому їжі). Гіпотензивну дію його розвивається протягом 5-6 годин. Терапевтичний ефект наростає поступово і досягає максимуму через 3-4 тижні лікування. Важлива особливість фармакокінетики лосартана - виведення препарату і його метаболітів через печінку (з жовчю), тому навіть при нирковій недостатності він не акумулюється і може призначатися у звичайній дозуванні, але при патології печінки дози необхідно зменшувати. Метаболіти лозартану знижують рівень сечової кислоти в крові, який нерідко підвищують діуретики.
Блокатори ангіотензинових рецепторів мають такі ж фармакотерапевтичні гідності, вигідно відрізняють їх від інших гіпотензивних засобів, як і інгібітори АПФ. Недоліком слід вважати відносно високу вартість блокаторів ангіотензинових рецепторів.
Показання. Гіпертонічна хвороба (особливо при поганій переносимості інгібіторів АПФ), реноваскулярная артеріальна гіпертензія. Хронічна серцева недостатність.
Особливості призначення. Первісна доза лосартана при артеріальній гіпертензії - 0,05-0,1 г (50-100 мг) на добу (незалежно від прийому їжі). Якщо пацієнт отримує дегідратаційних терапію, доза лозартану зменшується до 25 мг (1/2 таблетки) на добу. При серцевій недостатності початкова доза 12,5 мг (1/4 таблетки) 1 раз на добу. Таблетку можна ділити на частини і розжовувати. Блокатори ангіотензинових рецепторів можна призначати при недостатній ефективності інгібіторів АПФ після скасування останніх. Проводиться контроль артеріального тиску, ЕКГ.
Побічні ефекти. Зустрічаються порівняно нечасто. Можливі запаморочення, головний біль. Іноді у чутливих пацієнтів розвивається ортостатична гіпотензія, тахікардія (ці ефекти залежать від дози). Може розвиватися гіперкаліємія, підвищуватися активністьтрансаміназ. Сухий кашель дуже рідкісний, тому що не порушується обмін брадикинина.
Протипоказання. Індивідуальна підвищена чутливість. Вагітність (тератогенні властивості, може наступити смерть внутрішньоутробного плода) і лактація, дитячий вік. При захворюваннях печінки з порушенням її функції (навіть в анамнезі) необхідно враховувати збільшення концентрації препарату в крові і зменшувати дозу.
Взаємодія з іншими препаратами. Як і інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинових рецепторів несумісні з препаратами калію. Не рекомендується і комбінація з калійзберігаючимидіуретиками (загроза гіперкаліємії). При поєднанні з сечогінними препаратами, особливо призначаються у високих дозах, необхідна обережність, тому що гіпотензивну дію блокаторів ангіотензинових рецепторів значно посилюється.