Ослаблення ефектів лікарських засобів при їх спільному застосуванні називають антагонізмом. Розрізняють декілька видів антагонізму:
- Хімічний антагонізм або антідотізм - хімічну взаємодію речовин між собою з утворенням неактивних продуктів. Наприклад, хімічним антагоністом іонів заліза є дефероксамін, який пов'язує їх в неактивні комплекси. Протаміну сульфат (молекула, що має надлишковий позитивний заряд) є хімічним антагоністом гепарину (молекула якого має надлишковий негативний заряд). Протамін утворює з гепарином в крові неактивні комплекси. Хімічний антагонізм лежить в основі дії антидотів (протиотрут).
- Фармакологічний (прямий) антагонізм - антагонізм, викликаний різноспрямованим дією 2 лікарських речовин на одні й ті ж рецептори в тканинах. Фармакологічний антагонізм може бути конкурентним (оборотним) і неконкурентним (необоротним). Розглянемо їх трохи докладніше:
- Конкурентний антагонізм. Конкурентний антагоніст оборотно зв'язується з активним центром рецептора, тобто екранує його від дії агоніста. З курсу біохімії відомо, що ступінь зв'язування речовини з рецептором пропорційна концентрації цієї речовини. Тому, дія конкурентного антагоніста можна подолати якщо збільшити концентрацію агоністу. Він буде витісняти антагоніст з активного центру рецептора і викличе відповідну реакцію тканини в повному обсязі. Т.ч. конкурентний антагоніст не змінює максимальний ефект агоніста, але для взаємодії агоніста з рецептором потрібно його більш висока концентрація. Дана ситуація показана на схемі 9А. Неважко помітити, що конкурентний антагоніст зрушує криву «доза-ефект» для агоніста вправо щодо вихідних значень і збільшує ЕС50 для агоніста, не впливаючи на величину Еmax.
У медичній практиці досить часто використовують конкурентний антагонізм. Оскільки ефект конкурентного антагоніста може бути подолана, якщо його концентрація впаде нижче рівня агоніста, при лікуванні конкурентними антагоністами необхідно постійно підтримувати його рівень досить високим. Іншими словами, клінічний ефект конкурентного антагоніста буде залежати від періоду його полуелімінаціі і концентрації повного агоніста.
- Неконкурентний антагонізм. Неконкурентний антагоніст зв'язується практично необоротно з активним центром рецептора або ж взаємодіє взагалі з його аллостерическим центром. Тому, як би не підвищувалася концентрація агоніста - він не в змозі витіснити антагоніст з зв'язку з рецептором. Оскільки, частина рецепторів, яка пов'язана з неконкурентним антагоністом вже не здатна активуватися, значення Еmax знижується. Навпаки, спорідненість рецептора до агоністи не змінюється, тому значення ЕС50 залишається колишнім. На кривій залежності «доза-ефект» дію неконкурентного антагоніста проявляється у вигляді стиснення кривої щодо вертикальної осі без її зміщення вправо.
Схема 9. Види антагонізму.
А - конкурентний антагоніст зміщує криву «доза-ефект» вправо, тобто знижує чутливість тканини до агоністи, не змінюючи його ефект.
В - неконкурентний антагоніст знижує величину відповіді тканини (ефект), але не впливає на її чутливість до агоністи.
З - варіант застосування парціального агоніста на фоні повного агоніста. У міру підвищення концентрації парціальний агоніст витісняє повний з рецепторів і в підсумку відповідь тканини знижується від максимальної відповіді на повний агоніст, до максимального відповіді на агоніст парціальний.
Неконкурентні антагоністи застосовуються в медичній практиці рідше. З одного боку вони мають незаперечну перевагу, тому що дію їх не може бути подолане після зв'язування з рецептором, а значить не залежить ні від періоду полуелімінаціі антагоніста, ні від рівня агоніста в організмі. Ефект неконкурентного антагоніста буде визначатися лише швидкістю синтезу нових рецепторів. Але з іншого боку, якщо відбувається передозування цих ліків, усунути його ефект буде надзвичайно складно.
Таблиця 2. Порівняльна характеристика конкурентного і неконкурентного антагоністів
- Схожий за будовою на агоніст.
- Зв'язується з активним центром рецептора.
- Зміщує криву «доза-ефект» вправо.
- Антагоніст знижує чутливість тканини до агоністи (ЕС50), але не впливає на максимальний ефект (Еmax), який може бути досягнутий при більш високій концентрації.
- Дія антагоніста може бути усунуто високою дозою агоніста.
- Ефект антагоніста залежить від співвідношення доз агоніста і антагоніста
- За будовою відрізняється від агоніста.
- Зв'язується з аллостерическим ділянкою рецептора.
- Зміщує криву «доза-ефект» по вертикалі.
- Антагоніст не змінює чутливість тканини до агоністи (ЕС50), але зменшує внутрішню активність агоніста і максимальну реакцію тканини на нього (Еmax).
- Дія антагоніста не може бути усунуто високою дозою агоніста.
- Ефект антагоніста залежить тільки від його дози.
Конкурентним антагоністом відносно АТ 1 рецепторів ангіотензину є лозартан, він порушує взаємодію ангіотензину II з рецепторами і сприяє зниженню артеріального тиску. Дія лозартану можна подолати, якщо ввести високу дозу ангіотензину II. Неконкурентним антагоністом по відношенню до цих же АТ 1 рецепторів є валсартан. Його дія не можна подолати навіть при введенні високих доз ангіотензину II.
Цікавим є взаємодія, яке має місце між повним і парціальним агоністами рецепторів. Якщо концентрація повного агоніста перевищує рівень парціального, то в тканини спостерігається максимальний відповідь. Якщо рівень парціального агоніста починає підвищуватися, він витісняє повний агоніст з зв'язку з рецептором і відповідь тканини починає зменшуватися від максимального для повного агоніста, до максимального для парціального агоніста (тобто такого рівня, при якому він займе все рецептори). Дана ситуація представлена на схемі 9С.
- Фізіологічний (непрямий) антагонізм - антагонізм, пов'язаний з впливом 2 лікарських речовин на різні рецептори (мішені) в тканинах, що призводить до взаємного ослаблення їх ефекту. Наприклад, фізіологічний антагонізм спостерігається між інсуліном і адреналіном. Інсулін активує інсулінові рецептори в результаті чого збільшується транспорт глюкози в клітину і рівень глікемії знижується. Адреналін активує b2-адренорецептори печінки, скелетних м'язів і стимулює розпад глікогену, що в підсумку призводить до підвищення рівня глюкози. Даний вид антагонізму часто використовується при наданні невідкладної допомоги пацієнтам з передозуванням інсуліну, яка привела до гіпоглікемічної коми.