Фармакологічні властивості
фармакодинамика. Силденафіл вважається препаратом для перорального застосування, призначеним для лікування еректильної дисфункції. При статевому збудженні препарат відновлює знижену еректильну функцію шляхом посилення припливу крові до статевого члена.
Фізіологічний механізм, що приводить до ерекції, включає вивільнення оксиду азоту (NO) в кавернозних тілах під час статевого збудження. Звільнився NO активує фермент гуанілатциклазу, що стимулює підвищення рівня цГМФ, що, в свою чергу, викликає розслаблення гладких м'язів кавернозних тіл, сприяючи притоку крові.
Силденафіл вважається потужним і селективним інгібітором цГМФ-специфічної фосфодіестерази-5 в кавернозних тілах, де ФДЕ5 відповідає за розпад цГМФ. Вплив силденафілу на ерекцію носить периферичний характер. Силденафіл не чинить безпосереднього релаксуючого дії на ізольовані кавернозні тіла людини, але потужно підсилює розслаблюючий вплив NO на цю тканину. При активації метаболічного шляху NO / цГМФ, що відбувається при статевої стимуляції, пригнічення силденафилом ФДЕ5 призводить до підвищення рівня цГМФ у кавернозних тілах. Таким чином, для того, щоб силденафіл викликав необхідний фармакологічний результат, потрібно статеве збудження.
Дослідження in vitro показали селективність впливу силденафілу на ФДЕ-5, яка бере активну участь в процесі ерекції. Результат силденафілу на ФДЕ-5 могутніше, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Цей результат в 10 разів могутніше, ніж вплив на ФДЕ-6, що бере участь в процесах фотоперетворення в сітківці. При використанні в максимальних рекомендованих дозах селективність силденафілу в ФДЕ5 в 80 разів перевищує його селективність до ФДЕ-1, в 700 разів вище, ніж до ФДЕ-2, ФДЕ3, ФДЕ-4, ФДЕ-7, ФДЕ-8, ФДЕ-9, ФДЕ-10 і ФДЕ-11. Наприклад, селективність силденафілу в ФДЕ5 в 4000 разів перевищує його селективність до ФДЕ3 - цГМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, яка бере участь в регуляції серцевої скоротливості.
У дослідженнях для оцінки часу, протягом якого використання силденафілу призводить до виникнення ерекції у відповідь на статеву стимуляцію, медіана часу до початку ерекції у пацієнтів, які досягли ерекції з ригідністю 60% (достатньої для здійснення статевого контакту), становила 25 хв (в діапазоні значень 12-37 хв). В іншому дослідженні силденафіл все ще був здатний викликати ерекцію через 4-5 години після застосування.
Силденафіл викликає легке і короткочасне зниження артеріального тиску, в більшості випадків не має клінічних проявів. Це зниження артеріального тиску нормально узгоджується з судинорозширювальну дію силденафілу, ймовірно, за рахунок підвищення рівнів цГМФ у гладеньких м'язах судин. Одноразове пероральне використання силденафілу в дозі до 100 мг у здорових добровольців не спричинило ніяких клінічно значущих змін на ЕКГ.
У дослідженні гемодинамічних ефектів одноразового перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг у пацієнтів з тяжкою ІХС (стеноз менше однієї коронарної артерії> 70%) середнє систолічний та діастолічний АТ в стані спокою знизилося на 7 і 6% відповідно по відношенню до вихідного рівня. Середнє легеневе систолічний АТ знизилося на 9%. Силденафіл не призводило до зміни показників серцевого викиду і не зменшував кровоток по стенозованих коронарних артерій.
Ніяких клінічно значущих відмінностей не продемонстровано для часу до появи лимитирующей стенокардії при використанні силденафілу в порівнянні з плацебо.
Легкі і тимчасові порушення здатності розрізняти кольори (блакитний / зелений) виявлені у деяких пацієнтів після застосування силденафілу в дозі 100 мг. Ці ефекти повністю зникали через 2 години після застосування ліків. Силденафіл не впливає на гостроту зору або контрастну чутливість. У пацієнтів з документально підтвердженої макулярної дистрофією (n = 9) використання силденафілу (разова доза 100 мг) не спричинило переконливих змін в результатах проведених досліджень зору (гострота зору, сітка Амслера, моделювання розпізнавання кольорів світлофора, периметр Хамфрі і фотострес).
Одноразове пероральне використання силденафілу здоровими добровольцям не впливало на рухливість або морфологію сперматозоїдів.
Фармакокінетика. Абсорбція. Силденафіл швидко всмоктується. Сmax ліки в плазмі крові досягається протягом 30-120 хв (з медіаною 60 хв) після його перорального застосування до їжі. Середня абсолютна біодоступність після перорального прийому становить 41% (з діапазоном значень від 25 до 63%). У рекомендованому діапазоні доз (від 25 до 100 мг) показники AUC і Сmax силденафілу після його перорального застосування підвищується пропорційно дозі.
При використанні силденафілу під час прийому їжі ступінь абсорбції знижується із середнім подовженням Tmax до 60 хв і середнім зниженням Cmax на 29%.
Розподіл. Середній рівноважний об'єм розподілу (Vd) становить 105 л, що свідчить про розподіл ліків в тканинах організму. Після одноразового перорального застосування силденафілу в дозі 100 мг середня загальна Сmax силденафілу в плазмі крові становить ≈440 нг / мл (коефіцієнт варіації - 40%). Оскільки зв'язування силденафілу та його головного N-десметил-метаболіти з білками плазми крові досягає 96%, середня максимальна концентрація вільного силденафілу в плазмі крові досягає 18 нг / мл (38 нмоль). Ступінь зв'язування з білками плазми крові не залежить від загальних концентрацій силденафілу.
Метаболізм. Метаболізм силденафілу здійснюється головним чином за участю мікросомальних ізоферментів печінки CYP 3A4 (основний шлях) та CYP 2C9 (другорядний шлях). Головний циркулюючий метаболіт утворюється шляхом N-деметилювання силденафілу. Селективність метаболіту щодо ФДЕ5 порівнянна з селективністю силденафілу, а активність метаболіту щодо ФДЕ5 становить ≈50% активності вихідної речовини. Плазмові концентрації цього метаболіту становлять ≈40% концентрацій силденафілу в плазмі крові. N-деметильованих метаболіт піддається подальшому метаболізму, а його напіввиведення становить ≈4 ч.
Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л / год, визначаючи його напіввиведення тривалістю 3-5 ч. Як після перорального, так і після в / в застосування екскреція силденафілу у вигляді метаболітів здійснюється головним чином з калом (≈80% застосованої пероральної дози) і меншою ступеня - з сечею (≈13% застосованої пероральної дози).
Пацієнти похилого віку. У здорових добровольців літнього віку (> 65 років) відзначалося зниження кліренсу силденафілу, що призводило до підвищення концентрації силденафілу в плазмі крові та його активного N-деметильованого метаболіту на ≈90% в порівнянні з відповідними концентраціями у здорових добровольців молодого віку (18-45 років ). У зв'язку з віковими відмінностями в зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення концентрації вільного силденафілу в плазмі крові становило ≈40%.
Ниркова недостатність. У добровольців з порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну - від 30 до 80 мл / хв) фармакокінетика силденафілу залишалася незмінною після його одноразового прийому всередину в дозі 50 мг. Середні AUC і Cmax N-деметильованого метаболіту підвищувалися на 126 і 73% відповідно в порівнянні з такими показниками у добровольців такого ж віку без порушень функції нирок. Але через високу індивідуальної варіабельності ці відмінності не були статистично значущими. У добровольців з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/мин) клиренс силденафила снижался, что приводило к повышению средней AUC и Cmax на 100 и 88% соответственно по сравнению с добровольцами такого же возраста без нарушений функции почек. Кроме того, значение AUC и Cmax N-деметилированного метаболита значимо повышались на 79 и 200% соответственно.
Печінкова недостатність. У добровольців з цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А і В за класифікацією Чайлд-П'ю) кліренс силденафілу знижувався, що призводило до підвищення AUC (84%) і Cmax (47%) у порівнянні з добровольцями такого ж віку без порушень функцій печінки. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня не вивчалась.
Склад і форма випуску
табл. п / полон. оболонкою 25 мг, № 1, № 2, № 4
лікування при порушеннях ерекції, які визначають як нездатність досягти та підтримати ерекцію статевого члена, необхідну для успішного статевого акту.
Для ефективної дії ліки НОВАГРО потрібно статеве збудження.
застосування
Протипоказання
підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого з допоміжних речовин ліки.
Одночасне використання з донаторамі оксиду азоту (такими як амилнитрит) або нітратами в будь-якій формі протипоказано, оскільки відомо, що силденафіл впливає на шляху метаболізму оксиду азоту / цГМФ) та потенціює гіпотензивний результат нітратів.
Лікарські засоби для лікування при еректильної дисфункції, включаючи силденафіл, протипоказані чоловікам, яким не предлогается статева активність (зокрема пацієнти з тяжкими серцево-судинними розладами, такими як нестабільна стенокардія і серцева недостатність тяжкого ступеня).
Пацієнтам з втратою зору на одне око внаслідок неартеріальноі передньої ішемічної нейропатії зорового нерва, незалежно від того, чи пов'язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів фосфодіестерази-5, чи ні.
Пацієнтам з такими захворюваннями: порушення функції печінки тяжкого ступеня, артеріальна гіпотензія (АТ <90/50 мм рт. ст.), недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда и известные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, такие как пигментный ретинит (небольшое количество таких пациентов имеет генетические нарушения ФДЭ сетчатки), поскольку безопасность силденафила не исследовалась в таких подгруппах пациентов.
Побічні ефекти
Система - клас - орган
* З боку органів слуху та вестибулярного апарату: раптова глухота. В рамках клінічних досліджень і постмаркетингового досвіду при використанні всіх інгібіторів фосфодіестерази-5, включаючи силденафіл, повідомлялося про невелику кількість випадків раптового зниження або втрати слуху.
Важливо! Звітність про підозрюваних побічних реакціях після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє проводити безперервний моніторинг співвідношення користь / ризик, пов'язаних із застосуванням цих ліків. Лікарям слід звітувати про будь-яких підозрюваних побічних реакціях відповідно до вимог законодавства.
особливі вказівки
взаємодії
Передозування
в дослідженнях при використанні разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними до таких, що спостерігаються при використанні силденафілу в більш низьких дозах, однак відзначалися частіше і були більш важкими. Використання силденафілу в дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, однак викликало збільшення кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органу зору).
У разі передозування при необхідності вдаватися до звичайних підтримує заходам. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв'язування ліків з білками плазми крові і відсутності елімінації силденафілу з сечею.
Умови зберігання
в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ° С.