Обмін дезоксіуріділових нуклеотидів
Дезоксіуріділовие нуклеотиди є проміжними продуктами синтезу тіміділових нуклеотідов.дУТФ легко впізнається ДНК полімерази і може бути використаний для синтезу ДНК замість дТТФ. При реплікації урацила в структурі ДНК утворює комплементарних пару з аденін, так що при цьому не втрачається інформація, записана на ДНК. Однак дУМФ може виникати в структурі ДНК шляхом спонтанного дезамінування дЦМФ. В цьому випадку при реплікації виникає мутація, оскільки комплементарное підставу цитозину гуанін, а не аденін.
Для попередження вбудовування урідінових нуклеотидів в ДНК в клітинах діє простий механізм. Фермент дУТФаза, перетворює дУТФ (субстрат ДНК полімерази) в дУМФ (не є субстратом ДНК полімерази), який використовується для синтезу тіміділових нуклеотидів. оскільки дУМФ перетворюється спочатку дТМФ, а потім і дТТФ.
Кінцевий продукт розпаду пуринових нуклеотидів сечова кислота характеризується низькою розчинністю у воді, її натрієва сіль відрізняється більш високу розчинність. Форма, в якій сечова кислота знаходиться в біологічних рідинах (кров, сеча, Спиномозкових рідина), залежить від рН цієї рідини. Величина рК для протона N9 становить 5,75, а для протона N-l-10,3. Це означає, що в фізіологічних умовах, т е. При нормальному рН фізіологічних рідин, можна виявити як саму сечову кислоту, так і її мононатріевий сіль (урат натрію). У жідкостяхс рН нижче 5,75 основний молекулярної формою є сечова кислота. При рН 5,75 кислота і її сіль присутні в еквімолярних кількостях. При рН вище 5,75 домінуюча форма - натрієва сіль сечової кислоти.
Порушення пуринового обміну включають гиперурикемию, гіпоурікемію і хвороби иммунодефи-цита.
Дуже висока концентрація сечової кислоти в крові веде до досить поширеної групи хвороб, які називаються подагрою. Частота подагри залежить від країни і становить близько 3/1000. Подагра - група патологічних станів, пов'язаних з помітно підвищеними рівнями урата в крові (в нормі 3-7 мг / 100 мл). Гіперурикемія не завжди проявляється будь-якими симптомами але, у деяких людей, сприяє осадженню кристалів урати натрію в суглобах і тканинах. На додаток до вираженого болю супроводжує загострення, повторні напади призводять до деструкції тканин і важких артрітоподобних порушень. Термін подагра повинен бути обмежений гіперурикемією з присутністю таких подагричних відкладень.
Нижче наводиться таблиця, яка вказує на можливі причини порушення обміну пуринових нуклеотидів
Порушення обміну пуринових нуклеотидів.
ФРПФ -сінтетази - Дефекти в структурі цього ферменту можуть призводити до втрати його чутливості до гальмування за типом зворотного зв'язку пуриновими нуклеотидами. Тим самим, збільшується утворення пуринових нуклеотидів і як наслідок - надмірний синтез сечової кислоти ..
Ріс.9-25.Основние ферменти метаболізму пуринів, порушення функції яких веде до підвищення рівня сечової кислоти.
ФРПФ амідотрансферази - Дефекти в структурі ФРПФ амідотрансферази можуть призводити до втрати чутливості до гальмування за типом зворотного зв'язку пуриновими нуклеотидами, що призводить до підвищеного синтезу пуринових нуклеотидів, сечової кислоти, і розвитку подагри.
Гіпоксантин-гуанін фосфорібозілтрансферази (ГГФРТ). ГГФРТ забезпечує повторне використання пуринів (для аденінa -аденін фосфорібозілтрансфераза АФРТ). Відносини між дефектом цього ферменту і подагрою неясні. Це може бути пов'язано з тим, що субстратом ГГФРТ є ФРПФ. Активність ферменту у хворих на подагру значно знижена. Повна відсутність активності ферменту виявляється у хворих синдромом Леша-Найхана.
Подагра може також бути викликана порушеннями виділення сечової кислоти (пов'язаними з нездатністю ниркових канальців виділити сечову кислоту).
У хворих із злоякісними пухлинами подагра може виникнути в результаті хіміотерапії, при якій відбувається загибель клітин, що призводить до підвищення освіти пуринів за рахунок нуклеїнових кислот гинуть клітин
У водних розчинах сечова кислота (протонированная форма урата) в сімнадцять разів менше ра-створіма, ніж її натрієва сіль. Сеча прірН 5 ста-новится насиченою уратами при концентрації 15 мг%. Оскільки рН сечі здорових людей в нормі нижче рК сечової кислоти (5,75), урати в сечі представлені в основному сечовий кислотою. Якщо рН сечі досягає 7, то в ній може раство-риться 150-200 мг уратів на 100 мл.
Сечова кислота стає основною формою уратів при рН сечі нижче рН 5,75. Таке значення рН характерно для дистальних канальців і збірних трубочок нирок. Якщо кристали цього кінцевого продукту катаболізму пуринів утворюються в системі виведення сечі, т.e. в зоні, проксимальної від області закислення сечі, це будуть кристали урати натрію; в самій же області закислення зроблю-ться кристали сечової кислоти. Тому блешні-ство каменів, що утворюються в сечовивідних шляхах, складаються з сечової кислоти. Інтенсивність утворення каменів сечової кислоти можна в зна-ве мірою зменшити, смещаярН сечі в лужному напрямі (при цьому буде домінувати більш розчинна форма-урат натрію).
Голчасті кристали урати натрію характери-ся негативним подвійне променезаломлення (вони оптично анізотропні) і тому можуть бути ідентифіковані за допомогою поляризаційного мікроскопа. Якщо в синовіальній або суглобової рідини виявляються поліморфноядерні лейкоцити, які містять кристали, забарвлені в жовтий колір при орієнтації їх довгої осі па-раллельно напрямку поляризованого світла і в блакитний-прі перпендикулярної орієнтації, то це кристали урати натрію. Однак слід зазначити, що в синовіальній жид-кістки присутні також кристали пірофосфату кальцію, які характеризуються позитивним подвійне променезаломлення; вони можуть викликати синдром, який отримав назву «псевдоподагра».
Синдром Леша-Найхана (повна відсутність ГГФРТ) успадковується як зчеплена з X-хромосомою рецесивний ознака. Хвороба характеризується кірковим паралічем, що супроводжується хореоатетозом, судомами, прагненням до члено-шкідництва і важкої гіперурикемією. У сечі спостерігається утворення каменів сечової кислоти. Матері хворих дітей гетерозиготних і мозаїчні щодо ГГФРТазной недостатності, у них часто виявляється гіперурикемія, але без неврологічних симптомів. Часткова недостатність ГГФРТази, викликана мутаціями відповідного гена, зустрічається і у чоловіків. Для таких хворих характерна тажелая гіперурикемія, що не супроводжується суттєвими неврологіческімімі порушеннями
Надмірне утворення пуринів у пацієнтів з недостатністю ГГФРТ пов'язано зі збільшеною внутрішньоклітинної концентрацією ФРПФ, що, мабуть, є результатом зменшення споживання ФРПФ на. шляхи регенерації пуринових нуклеотидів. Біохімічна основа некрологіческой відхилень при синдромі Леша-Найхана невідома.
Надмірне утворення пуринів і гіперурикемія пріболезні Гірке явище вторинне. Вона зумовлена підвищенням активності гексозомоно-фосфатного шунта і збільшенням освіти рибоза-5-фосфату, з якого сінтезіруетісяФРПФ.
Для хворих з недостаточностио глюкозо - 6-фосфатази характерний хронічний молочнокислий ацидоз, що приводить до підвищення порога секреції уратів нирками, що сприяє нагромадження-нію уратів в організмі.
Всі відомі дефекти ферментних систем (за винятком глюкозо-6-фосфатазной недостатності, для якої відповідних даних не отримано призводить до підвищення внутрішньоклітинної кін центрации ФРПФ). Надлишкова продукція пуринів при глюкозо - б-фосфатазной недостатності, ймовірно також обумовлена цією обставиною. Цілком можливо, що і інші порушення обміну пуринів, що призводять до гіперурикемії. в кінцевому рахунку пов'язані з підвищенням внутрішньоклітинного рівня ФРПФ.
Гіпоурікемія обумовлена або посиленням екскреції або зниженням швидкості утворення уратів. У людини вона пов'язана найчастіше з порушенням реабсорбції сечової кислоти з клубочкового фільтрату, що може призводити до виділення уратів і сечової кислоти в кількостях, які є неадекватно великою відношенню до змісту уратів в плазмі.
Недостатність ксантиноксидази, викликана або генетнческім дефектом, або важким вражений-ням печінки, призводить до гіпоурікеміі і збільшен-ня екскреції оксипуринов - гипоксантина і ксантину. При важкій недостатності ксантиноксидази у пацієнтів часто развіваетсяксантннурія і освіту ксантинових каменів.
В останні роки описані два імунодефіцитних захворювання, пов'язані з недостатністю ферментів катаболізму пуринів. З недостатньо-стьюаденозіндезамінази пов'язано важке імунодефіцитний захворювання, npи якому знижується ко-личество і порушується функція як тимусних лімфоцитів (Т-клітин), так і лімфоцитів кісткового мозку (В-клітин). З недостаточностьюпурнннуклео зід-фосфорілази пов'язана легша форма имму-нодефіціта. при якій функції В-лімфоцитів залишаються нормальними, але сильно порушені функції Т-лімфоцитів. Обидва захворювання успадковуються по аутосомно-рецесивним типом. Метаболічні порушення при розглянутих імунних дісфунк-ціях пов'язані з накопиченням дезоксірібонуклеотідтріфосфатов (ДГТФ і дАТФ). які аллостеріческого інгібують рибонуклеотидредуктазу, що, в свою чергу, призводить до зниження вмісту в Т-лімфоцитах пулу попередників синтезу ДНК, головним чином dЦТФ. Пурінодефіцітние стану у людини зустрічаються рідко. Часто вони бувають пов'язані з нестачею фолієвої кислоти, ймовірно, вітаміну В12. що призводить до зниження синтезу похідних фолату.
У хворих із злоякісними пухлинами подагра може виникнути як ускладнення хіміотерапії, що викликає загибель клітин і, як наслідок, підвищення освіти пуринів за рахунок нуклеїнових кислот гинуть клітин.
У лікуванні подагри знайшов широке застосування алопуринол, хімічна сполука структурно подібне Гіпоксантин. Це хороший інгібітор ксантиноксидази. Його застосування призводить до накопичення гіпоксантину і ксантину, які краще розчиняються у воді і легше виділяються, ніж сечова кислота.