Медикаментозне лікування пролактин
Л.К. Дзеранова, Е.І.Марова, Н.І. Сергєєва
(III Всеукраїнська науково-практична конференція "Актуальні проблеми нейроендокрінологіі")
Ендокринологічний науковий центр РАМН, Київ
Гиперпролактинемия - біохімічний маркер гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції. У загальній популяції поширеність цього стану становить близько 0,5% у жінок і 0,07% у чоловіків.
Пролактиноми є найбільш частою причиною стійкого підвищення рівня пролактину в сироватці крові, вони частіше зустрічаються у жінок репродуктивного віку і можуть бути причиною безпліддя. Клінічні прояви гіперпролактинемії широко варіюють, симптоми в основному включають в себе репродуктивні, сексуальні, метаболічні та емоційно-особистісні порушення, а при макропролактиномами - ознаки і симптоми наявності об'ємного процесу в гіпоталамо-гіпофізарної області.
Радикальне лікування - хірургічне та променеве в даний час не рахується найкращим методом первинного лікування пролактіном. Методом вибору в лікуванні більшості хворих з пролактинсекретуючих аденомами гіпофіза є медикаментозна терапія.
Лікування гіперпролактинемії при пролактинома направлено на досягнення відновлення нормальної концентрації пролактину, відновлення овуляторних менструальних циклів, відновлення фертильності у жінок і чоловіків і порушених статевих функцій у чоловіків, зменшення маси пухлини.
Препарати, здатні знижувати секрецію ПРЛ, діляться на 2 групи: похідні ріжків (ерголінового) і препарати, що не належать до похідних алкалоїдів ріжків (неерголіновие). Перші включають в себе препарати короткої дії 2-бромо "-ергокріптіна і 2-бромо" і $ -ергок-ріптіна і ерголінового похідне з тривалим і селективним дією (достинекс). Другі - похідне трициклічних бензогуанолінов, синтезоване спеціально для зниження рівня ПРЛ (норпролак), що володіють селективним і пролонговану дію.
Бромкриптин застосовується в клінічній практиці з 70-х років. Лікування бромокриптином починають, як правило, з низьких доз (0,625-1 / 4 т. 1,25 мг -1/2 т.), Зазвичай перед сном з їжею, щоб запобігти нудоту і ортостатичну гіпотензію, збільшуючи їх на 0,625-1, 25 мг кожні 3-4 дні, середня терапевтична доза коливається від 2,5 до 15 мг на добу в 2-3 прийоми. Доза підбирається індивідуально під контролем рівня ПРЛ.
Протягом перших декількох днів лікування у деяких хворих може відзначатися легка нудота або, рідше, запаморочення, слабкість або блювота. При необхідності, нудоту і блювоту на ранніх стадіях лікування можна запобігти прийомом периферичного антагоніста дофаміну, типу домперидону, протягом декількох днів, не пізніше, ніж за годину до прийому препаратів, що містять бромокриптин. У рідкісних випадках бромокриптин викликає ортостатичну гіпотонію, яка іноді може призводити до колапсу; тому в перші дні лікування рекомендується контролювати артеріальний тиск. Ортостатична гіпотонія може завдавати хворому занепокоєння, однак її можна купірувати симптоматично. Крім того, є повідомлення про випадки запору, сонливості, головного болю і, рідше, сплутаність свідомості, психомоторного збудження, галюцинацій, дискінезій, сухості в роті, судом в ногах і алергічних шкірних реакцій. Зазвичай ці побічні дії залежать від дози, і з ними можна справитися, зменшивши дозу бромокриптину. Іноді при тривалому лікуванні виникають напади збліднення пальців рук і ніг у відповідь на вплив холоду, особливо у хворих, раніше страждали хворобою Рейно.
Зменшення розмірів пухлини може статися через 6 тижнів після початку лікування в результаті зменшення кількості клітин пухлини і клітинного некрозу, проте, як правило, регрес пухлини відзначається пізніше. Резистентність до лікування в цілому спостерігається в 15% випадків. В даний час проводяться пошуки нових форм препарату вагінальної, ін'єкційної, у вигляді спрею, трансдермальною які в ряді випадків більш ефективні, ніж пероральні, краще переносяться.
Абергін є єдиним вітчизняним засобом, стимулюючим дофамінові рецептори в гіпоталамусі. Надає гальмує вплив на секрецію гормонів передньої долі гіпофіза і перш за все пролактину (ПРЛ), не впливаючи на нормальні концентрації інших гормонів гіпофіза. Однак він здатний знижувати підвищений рівень гормону росту у хворих, які страждають на акромегалію, що обумовлено стимуляцією рецепторів дофаміна.
Препарат має більш тривалої ПРЛ-інгібуючої і нейротропной активністю в порівнянні з препаратами бромокриптина, зумовленої поєднанням двох ергоалкалоіди. $ -ізомер більш ліпофільний, ніж "-ізомер і при пероральному прийомі він всмоктується з кишечника триваліше, ніж бромокриптин, тому активна концентрація препарату в плазмі крові досягається більш плавно і триваліше утримується в тканинах і органах.
Режим дозування такий же як і у бромокриптина; середня дозування при гіперпролактинемії від 4 до 16 мг в день в два-три прийоми під час їжі.
При лікуванні Абергін в ЕНЦ РАМН 30 жінок з пролактиномою (22 мікро-, 8 макро-) у віці від 18 до 45 років, початковий середній рівень ПРЛ при мікропролактіномах - 8527 ± 546 мед / л. і при макропролактиномами 16299 ± 4635 мед / л. через 6 місяців лікування знизився в загальному по групі до 670 мед / л.
Побічні дії препарату виражені в меншому ступені, ніж у бромокриптина.
Квіноголід (норпролак) є пролонгованим пероральним неерголіновим агоністом дофаміну зі специфічною активністю до Д2-рецепторів, які надають переважна вплив на рівень ПРЛ, але не впливає на рівні інших гормонів гіпофіза.
Після прийому препарату зниження рівня ПРЛ в крові з'являється через 2 години, досягає максимуму через 4-6 годин і зберігається близько 24 годин, що дозволяє призначати препарат одноразово протягом доби.
Період напіввиведення вихідної речовини після однократного призначення становить 11,5 годин, при досягненні рівноважного стану - 17 годин.
Доза препарату встановлюється індивідуально. Початкова доза становить 0,025 мг 1 раз на добу - протягом 3-х днів. Протягом наступних 3-х днів призначають щодня в добовій дозі 0,05 мг. З 7-го дня лікування щоденна добова доза становить 0,075 мг. При необхідності проводять подальше поступове (з інтервалами не менше одного тижня) збільшення дози - до досягнення оптимального ефекту.
Середня добова доза становить 0,075-0,15 мг. У1 / 3 пацієнтів виникає необхідність в застосуванні добової дози 0-3 мг і вище. В цьому випадку добову дозу можна підвищувати поступово - на величину від 0,075 мг до 0,15 мг з інтервалами не менше 4-х тижнів.
При лікуванні Норпролаком в ЕНЦ РАМН 37 жінок протягом 6 місяців рівень пролактину, до початку лікування становив 4082 ± 1231,7 мед / л у хворих з мікропролактіномой і 10764,1 ± 1552,6 мед / л у хворих з макропролакганомой, достовірно знизився і склав 620 ± 189 мед / л і 126,2 ± 37 мед / л відповідно. Відзначено значно краща переносимість Норпролаку, в порівнянні з препаратами бромокриптина.
Каберголін (достинекс) - похідне ерголіну з селективним (стимуляція Д2-рецепторів лактотрофов гіпофіза), пролонговану дію (обумовленим персистированием препарату в гіпофізі). Початкова доза - 0,5 мг (1 таблетка) в два прийоми (1/2 таблетки 2 рази на тиждень) о 20 годині з прийомом їжі протягом 4-х тижнів з подальшим контролем рівня ПРЛ крові і при необхідності «Тітровка» дози - збільшенням тижневої дози на 0,5 мг з інтервалом в 4 тижні і підбір оптимальної дози (мінімальної, на тлі якої нормалізується рівень ПРЛ при гарній переносимості) і подальше підтримання оптимальної терапевтичної дози.
Як правило, терапевтична доза становить 0,5-1 мг на тиждень і може коливатися від 0,25 мг до 4,5 мг на тиждень. При призначенні дози 1 мг на тиждень і більше, препарат слід приймати в 2 або більше прийомів на тиждень, залежно від переносимості.
З побічних дій найбільш часто зустрічаються нудота, головний біль, зниження артеріального тиску, запаморочення, болі в животі, діспепті-етичні явища, слабкість, запори, блювання, болючість молочних залоз, припливи жару до обличчя, депресія, парестезії. Зазвичай ці симптоми помірно або слабо виражені, з'являються протягом перших двох тижнів прийому і в подальшому проходять самостійно. При скасуванні Достинексу небажані явища зникають протягом декількох днів.
Побічні ефекти є дозозалежними. У разі виражених або безперервних побічних дій тимчасове зниження дози з подальшим поступовим її збільшенням (наприклад, на 0,25 мг на тиждень протягом 2 тижнів) може усунути побічні ефекти.
У відділенні нейроендркрінологіі Інституту клінічної ендокринології ЕНЦ РАМН при дослідженні ефективності і безпеки Достинексу у жінок з гіперпролактинемією (40 пацієнток), які отримували лікування протягом 6 місяців, отримано: повна нормалізація рівня ПРЛ у 92,5%; часткове зниження ПРЛ більш ніж на 50% від середнього рівня до лікування у 7,5%; повна клінічна ефективність (дві послідовні менструації з овуляцією і / або вагітність) спостерігалася у 67% (n = 33), з яких у 6 пацієнток наступила вагітність; часткова клінічна ефективність (одна менструація з овуляцією або дві і більше без овуляції) відзначена у 22% (n = 13) і відсутність клінічного ефекту (відсутність менструацій або одна менструація без овуляції) - у 5% (n = 5).
На тлі лікування галакторея була вирізана у 89,5% пацієнток, менструації відновилися у 89%, овуляторні цикли відзначалися у 63,2% пацієнток.
Зменшення розмірів макроаденоми через 6 місяців лікування Достинексом встановлено у 64% хворих, при мікроаденомах - у 19%.
Дозування Достинексу, що необхідний для нормалізації ПРЛ у 55% була-0,5 мг (1 таблетка на тиждень), у 20% - 1,0 мг (2 таблетки на тиждень), у 15% - 1,5мг і у 10% - 2,0мг;
Побічні дії препарату відзначені в перший тиждень прийому у 3 пацієнток (7,5%).
З огляду на всі перераховані вище особливості препаратів, слід зазначити, що на сьогоднішній день, достинекс більшою мірою відповідає всім властивостям, що пред'являються до препаратів, які використовуються для лікування гіперпролактинемії: ефективністю, що дозволяє знижувати синтез і виділення ПРЛ; селективність (вплив на О2 рецептори, що знаходяться на лактотрофов); пролонгування дії, так як гиперпролактинемия є станом, який вимагає тривалого лікування; зручною дозуванням для поліпшення дотримання хворим режиму лікування; добре переноситься. Описано позитивний вплив вагінального застосування каберголіну при резистентності до оральним препаратів.
З огляду на широку поширеність рецепторів до соматостатину в клітинних лініях гіпофіза, останнім часом проводиться ряд досліджень щодо застосування агоністів соматостатина в лікуванні неопластичних процесів. При дослідженні впливу Соматулін на естроген-індуковані пролактинсекретуючих аденоми гіпофіза, виявлено достовірне стимулюючий ііяніе препарату на антисекреторні і антипроліферативні механізми в естроген-індукованих пролактинома. Також, з огляду на специфіку ре-цепторного комплексу, представленого на мембрані аденоматозних пролак-тотрофов, у дорослих людей найбільший інтерес як терапевтичний засіб представляють не октреотид і ланреотид, є агоністами SSTR2, а препарати нового покоління - селективні агоністи SSTR5. Терапія агоністами соматостатінових рецепторів представляється перспективною, розвиток даного напрямку дозволить найближчим часом виділити серед пацієнтів з пролактиномами, резистентними до дофамінергіческім лікуванню групу соматостатин-чутливих пацієнтів і забезпечити для них адекватну терапію.
Одним з напрямків пошуку медикаментозних засобів лікування пролактіном може виявитися дослідження впливу ростових факторів. Фактори зростання - поліпептиди, що регулюють ріст і проліферацію клітин за допомогою активізації рецепторной тирозинкінази в плазматичній мембрані клітин-мішеней. Стимуляція синтезу мітогенних чинників зростання і придушення продукції чинників, що пригнічують ріст клітин, призводить до формування і росту патологічних клітинних ліній. Фактор росту нервів (ФРН) є стимулятором диференціювання і швидкого збільшення лактотрофов протягом
розвитку гіпофіза. У той же час в сформованому гіпофізі він несе функцію обмеження зростання. Передбачається, що ослаблення регулюючого впливу ФРН на пролактотрофов може призводити до розвитку пролактіном. У 90-х роках було з'ясовано, що резистентність пролактинсекретуючих аденом гіпофіза до агонистам дофаміну, обумовлена відсутністю Д2-рецепторів на мембрані пролактотрофов супроводжується високою експресією гена рецептора до фактору росту нервів. In vitro виявлено зниження темпів зростання пролактин-секретирующие аденоми, втрата її здатності до формування колоній та туморогенну активності на тлі 4-х денного введення фактора росту нервів (ФРН). Важлива роль в даний час відводиться дослідженням в області генної терапії, яка передбачає вплив вірусів на клітини аденоми, з метою зміни постмітотіческіх процесів.
Таким чином, монотерапія окремими препаратами, або комплексна терапія, яка поєднує в різних комбінаціях ряд засобів (агоністи дофаміну, соматостатину, з можливим попередніми застосуванням препаратів фактора росту нервів, мелатонін, блокатори пролактотрофних рецепторів), ймовірно допоможуть забезпечити найкращий терапевтичний ефект у пацієнтів з пролактін- секретуючими пухлинами і ідіопатичною гіперпролактинемією.