Прогресуючі м'язові дистрофії - це група спадково обумовлених нервово-м'язових захворювань, що характеризуються прогресуючою м'язовою слабкістю, атрофією м'язів, руховими порушеннями.
1. Епідеміологія прогресуючих м'язових дистрофій
Частота прогресуючої м'язової дистрофії Дюшенна варіює від 9,7 до 32,6 на 100 000 живонароджених хлопчиків. Висока поширеність захворювання в популяції значною мірою пов'язана з високою частотою нових мутацій.
Офтальмоплегічна м'язова дистрофія відноситься до числа рідкісних захворювань, частота народження в Європі становить 1: 100 000-200 000 чоловік. Однак в деяких етнічних групах і територіальних групах з «ефектом засновника» частота ОФМД набагато вище, наприклад у франко-канадської популяції - 1: 1000 осіб, у євреїв Бухари, - 1: 600. Також описані вибірки хворих з офтальмоплегической м'язовою дистрофією в більш ніж 30 країнах на всіх п'яти континентах.
Популяційна частота прогресуючої м'язової дистрофії Ерба - Рота становить 1,2-2,5 випадку на 100 000 населення.
Частота народження плече-лопаточно-лицевої міодистрофії Ландузі - Дежерина становить 2,9 на 100 000 населення.
Причиною є генетично обумовлені дефекти метаболізму або структури м'язової тканини, що призводять до атрофії м'язів, розростання сполучної тканини і збільшення жирової клітковини (псевдогіпертрорфіі).
Різні форми прогресуючих м'язових дистрофій можуть успадковуватися аутосомно-домінантно, аутосомно-рецесивно, рецессивно, сцепленно з Х-хромосомою. Різні форми прогресуючих м'язових дистрофій відрізняються різним типом успадкування, варіабельністю віку початку захворювання, переважною локалізацією ураження м'язів і іншими ознаками.
Міодистрофії Дюшенна і Беккера є аллельними варіантами експресії єдиного генетичного дефекту в локусі Р21 Х-хромосоми. Ген є найбільшим з відомих на сьогоднішній день і має дуже складну молекулярну організацію; складається з 79 екзонів (інформативно значущих ділянок ДНК). У 60-65% випадків мутація є делецию гена дистрофина, а в 5-10% - його дуплікацію. Зустрічаються і точкові мутації гена (до 30% випадків). Висока частота спорадичних випадків міодистрофія Дюшенна і Беккера обумовлена надзвичайно високою частотою спонтанних мутацій гена, можливо, почасти через його "гігантського" розміру. З локусом Р21 Х-хромосоми асоційовані також інші, рідко зустрічаються, клінічні фенотипи: сімейна Х-зчеплена міалгія з крамп, синдром Мак-Леода (підвищення рівня КФК, акантоцітоз), квадріцепс-міопатія. Остання є найбільш м'якою формою і характеризується повільним профессировании слабкості чотириглавих м'язів стегна, гіпертрофією гомілок і підвищенням КФК. При міодистрофія Дюшенна рівень дистрофина не перевищує 3% від нормального, тоді як при хворобі Беккера він коливається від 3 до 20%.
Етіологія псевдогіпертрофічна форми Дюшенна.
Псевдогіпертрофічна прогресуюча м'язова дистрофія (м'язова дистрофія Дюшенна, Xp21.2, ген DMD дистрофина) - виникає в результаті дефектів гена, що кодує білок дистрофин. Дистрофин локалізована в плазматичній мембрані скелетних м'язових волокон і кардіоміоцитів. Мутації в гені дистрофина викликають клінічно явно різняться форми міодистрофія.
В інших публікаціях зазначалося, що великі делеції, захоплюючі 26% (екзонів 21-44) і навіть 40% послідовності дістрофінового гена, іноді обумовлюють пізній початок і дуже м'яке перебіг хвороби - такі пацієнти у віці 55 і 60 років зберігали певну рухову активність.
Етіологія звичайно-поясної форми Ерба-Рота.
Відомо не менше 9-ти локусів, відповідальних за прогресуючу м'язову дистрофію Ерба-Рота. Найчастіше залучений локус 15q15-q21.1, рідше втягується один з локусів, розташованих в короткому плечі хромосоми 2, ще рідше захворювання пов'язують з локусом 13q.
У міжнародній літератури конечностно-поясні форми позначаються абревіатурою LGMD (limb-girdle muscular dystrophy) c зазначенням типу, наприклад LGMD 1A. Арабською цифрою 1 позначаються типи з аутосомно-домінантним типом успадкування, 2 - аутосомно-рецесивні форми. Як видно з наведеної таблиці 2, конечностно-поясні форми прогресуючих м'язових дистрофій - це ціла група генетично гетерогенних захворювань, об'єднаних загальною клінічною картиною: прогресуюча проксимальна м'язова слабкість і гіпотрофії, симптоми «крилоподібних лопаток», «качиної ходи», поперековий гіперлордоз. LGMD2A відповідає ювенільної конечностно-поясної формі прогресуючих м'язових дистрофій Ерба-Рота.
Експресивність генів звичайно-поясної форми Ерба-Рота значно варіює не тільки в популяції, але навіть в межах однієї ураженої сім'ї, що, мабуть, і визначає різну тяжкість і прогресування міодістрофіческій процесу у хворих, а також існування щодо доброякісних або злоякісних форм патології .
Етіологія міодистрофії Дрейфуса-Хогана
Клінічна спільність Х-зчепленої і аутосомно-домінантною форм невипадкова: вона обумовлена тісним функціональним взаємодією Ламін А / С і емеріна - мембранних білків, що беруть участь в утворенні каркаса ядерної оболонки. При загальному основному симптомокомплексе клінічна картина обох генетичних форм міодистрофії Дрейфуса-Хогана, особливо аутосомно-домінантною, демонструє різноманітність за віком початку, темпами прогресування, вираженості окремих симптомів і тяжкості хвороби в цілому, активності КФК, наявності атипових ознак. Між- і внутрішньосімейне клінічне різноманітність зазначалося вже в перших описах Х-зчепленої і аутосомно-домінантною міодистрофії Дрейфуса-Хогана варіантів.
Існує кілька гіпотез патогенезу прогресуючих м'язових дистрофій. До теперішнього часу точно встановлено, що важливою патогенетичною ланкою є підвищена проникність мембран м'язових клітин. Є також дані, прямо або побічно вказують на існування мембранного дефекту при інших прогресуючих м'язових дистрофіях. Зокрема, до свідчень пошкодження мембран відносять багаторазове підвищення вмісту в крові пацієнтів ряду м'язових ферментів і інших м'язових білків (креатинфосфокінази, трансаміназ). Поряд з цим відзначається, що істотну роль в розвитку дистрофічного процесу при ПМ можуть грати порушення обміну Са2 +, що призводять до підвищення його концентрації в цитоплазмі клітин і активації Са2 + -залежних нейтральних протеїназ, які в свою чергу запускають процеси руйнування м'язових білків. Обговорюється також гіпотеза про участь активних форм кисню і вільних радикалів в запуску механізмів клітинної загибелі при прогресуючих м'язових дистрофіях. Однак принципово важливим є те, що мембрани м'язових клітин при прогресуючих м'язових дистрофіях стають проникними для багатьох внутрішньоклітинних білків і ці білки з клітин потрапляють в кров.
По всій видимості, м'язові білки в крові можуть сприйматися імунною системою організму як чужорідний матеріал, і тоді на нього буде виникати імунну відповідь, що посилюється з віком пацієнта. В принципі такий імунну відповідь повинен вести до вторинного пошкодження мембран м'язових клітин і ще більше посилювати вихід в кровотік м'язових білків. Тим самим, можливо, визначається прогресування хвороби. Принаймні роль подібних аутоімунних механізмів відзначена в патогенезі вже цілого ряду захворювань.
Певним підтвердженням даного механізму патогенезу прогресуючих м'язових дистрофій є успішне використання імунодепресантів з метою ослаблення імунної системи організму на білки, що надходять в кровотік пацієнта з м'язів, охоплених дистрофічних процесом.
Показано, що мають місце порушення багатьох біохімічних констант, різні електрофізіологічні і ультраструктурні зміни. Певну роль у розвитку патологічного процесу при прогресуючих м'язових дистрофіях грає синтез неповноцінних м'язових білків актину і міозину, що супроводжується їх прискореним розпадом. Виявлено порушення активності ряду неспецифічних ферментів (креатинфосфокінази, альдолази та ін.). Виявлено порушення енергетичного обміну, що виражаються в швидкому розпаді сполук, що використовуються в якості енергетичних ресурсів при скороченні м'язів. Певну роль у розвитку патологічного процесу відіграє порушення будови клітинних мембран, що приводить до зміни їх проникності для іонів калію, натрію. Ці іони мають значення для скорочення м'язів. У розвитку дистрофії м'язів певна роль належить патології капілярів і порушень будови сполучної тканини.
При прогресуючих м'язових дистрофіях основний патологічний процес розвивається в м'язовій тканині; при іншій групі хвороб зміни в м'язах виникають вдруге, первинно порушується структура нервової клітини і волокна. Ці захворювання звуться неврогенних м'язових атрофії. До них відносять спинальні (перебігають з переважним ураженням рухових клітин спинного мозку) і невральні (з ураженням периферичних нервів) амиотрофии.
До групи прогресуючих м'язових дистрофій відносять захворювання, що розрізняються за часом появи клінічних симптомів, переважної локалізації м'язових атрофії, характером їх поширення, темпу наростання патологічних змін і типу успадкування.
Основні патоморфологічні зміни при прогресуючих м'язових дистрофіях знаходять в м'язах. Вони виражаються в атрофії окремих м'язових волокон. Міофібрили втрачають поперечну ісчерчешюсть, а іноді і повністю руйнуються. В ядрах м'язових клітин також виявляють зміни. Вони стають більшими звичайних, містять різні включення, іноді зморщуються. На місці атрофованих волокон інтенсивно розростається жирова і сполучна тканина. Нервові волокна і нервові клітини залишаються відносно збереженими. Виражені зміни знаходять в судинах м'язів, в яких є тенденція до звуження і утворення тромбів.
4. Клінічна класифікація
Перші ознаки хвороби проявляються наростаючою слабкістю тих чи інших груп м'язів, стомлюваністю при легких фізичних навантаженнях, симетричними атрофіями м'язів.
Характерними симптомами прогресуючих м'язових дистрофій є м'язова слабкість і атрофія м'язів, які можуть проявлятися в різні вікові періоди, але частіше розвиваються в дитячому та юнацькому віці. Діти пізно починають ходити, швидко втомлюються, незграбні в ходьбі, спотикаються при бігу, часто падають, насилу піднімаються по сходах. Рухові порушення поступово прогресують. Виникає Міопатичні качина хода. У разі поразки м'язів тазового пояса і кінцівок утруднений перехід з горизонтального положення у вертикальне; при ураженні дистальних груп м'язів ніг з'являється півняча хода. Стійкість і наростання рухових порушень дозволяють діагностувати Міодистрофія вже на ранніх стадіях захворювання. При обстеженні хворого виявляють генералізовану або локальну атрофію м'язів. Локальна атрофія м'язів виявляється лише на ранніх стадіях захворювання, у міру прогресування патологічного процесу атрофія м'язів набуває генералізований характер аж до м'язової кахексії. Атрофовані м'язи стоншені, в'ялі при пальпації, проте слід зазначити, що поряд з атрофією м'язів виявляється псевдогіпертрофія (заміщення атрофованих м'язів жирової клітковиною, сполучною тканиною). Міодістрофіческій процес супроводжується ураженням сполучної тканини, міосклерозом, розвитком сухожильно-зв'язкових Ретракція, обмеженням обсягу рухів в суглобах, укороченням пяточного (ахіллового) сухожилля, контрактурами. Одночасно з розвитком м'язових атрофії знижуються сухожильні рефлекси, в першу чергу колінні.
Поразка м'язів плечового пояса призводить до обмеження рухів в плечових суглобах. Хворі не можуть підняти руки вище горизонтального рівня, в той час як обсяг рухів в ліктьових і променезап'ясткових суглобах і сила м'язів тривалий час залишаються збереженими. При спробі підняти хворого пахви його голова як би провалюється в плечі - симптом «вільних надплечий». Лопатки відстають від тулуба - симптом «крилоподібних лопаток». При ураженні м'язів тазового пояса виникають труднощі при підйомі на сходи, вставанні з положення сидячи. При цьому хворий чинить собі допомогу, спираючись на сторонні предмети, встає в кілька етапів ( «драбинкою»). Змінюється хода: вона стає перевалюється, розгойдується - «качина» хода. Атрофія косих м'язів живота призводить до розвитку «осикою» талії. Слабкість довгих м'язів спини порушує поставу, призводить до викривлення хребта і випинання живота.
Поразка м'язів кісток і стоп супроводжується їх слабкістю. Хода хворих стає своєрідною. Для того щоб не зачепитися носком відвисає стопи за підлогу, хворі змушені високо піднімати голень- «півняча» хода.
При слабкості та атрофії м'язів обличчя відзначається відсутність зморшок на лобі (симптом «полірованого чола»). Спостерігається гипомимия: хворі не можуть щільно заплющити очі, надути щоки, витягнути губи в трубочку і т. Д. У деяких випадках внаслідок заміщення губних м'язів сполучної і жирової тканиною губи товщають (нагадують губи тапира).
При ураженні зовнішніх очних м'язів відзначається обмеження обсягу руху очних яблук; іноді вони стають повністю нерухомими.
Якщо в патологічний процес втягуються м'язи глотки і гортані, виникає осиплість голосу і порушується акт ковтання. Поразка міжреберних м'язів веде до дихальної недостатності і захворювань легенів і серця.
При неврологічному обстеженні хворих з прогресуючими м'язовими дистрофії поряд з обмеженням обсягу рухів, зниженням сили м'язів і їх атрофією виявляються м'язова гіпотонія, зниження або повна відсутність сухожильних рефлексів.
Темп прогресування патологічного процесу залежить від форми захворювання і індивідуальних особливостей організму. У стадії виражених порушень внаслідок атрофії м'язів і відсутності рухів можуть формуватися контрактури (тугоподвижность або неможливість руху в суглобах).
Більшість форм прогресуючих м'язових дистрофій не супроводжується зниженням інтелекту. Хворі критично ставляться до свого дефекту. Іноді спостерігаються виражені емоційні порушення у вигляді підвищеної дратівливості, пригніченості настрою, замкнутості.
Патогенез ураження м'яза серця при прогресуючої м'язової дистрофії Дюшенна в даний час представляється в такий спосіб: прогресуюча атрофія кардіоміоцитів і заміщення їх фіброзною тканиною призводять до витончення міокарда (особливо лівого шлуночка, на який припадає основна гемодинамическая навантаження), а також до зниження його здатності до систолическому скорочення і діастолічного розслаблення. Виражений фіброз в області задніх папілярних м'язів веде до пролабированию стулок мітрального клапана в порожнину лівого передсердя (пролапс мітрального клапана) з або без наявності мітральної регургітації. Збільшення розмірів лівого передсердя як правило вдруге, внаслідок мітральної регургітації або зниження здатності лівого шлуночка.
Супутні порушення. Сухожильні і м'язові контрактури (в тому числі ахіллове сухожилля), прогресуючий кифосколиоз, порушення функції легенів, кардіоміопатія, інтелект знижений. М'язова слабкість поєднується з пальпаторно визначаються збільшенням і щільністю деяких м'язів (наприклад, литкових), що спочатку є результатом гіпертрофії, а потім заміщення м'язів жирової та сполучної тканиною.
Слабкість дихальної мускулатури і діафрагми зумовлює зменшення ЖЕЛ до 20% від норми, що призводить до епізодів нічний гиповентиляции. Діти часто встають зі страхом, пов'язаним з відчуттям задухи, і бояться спати. Істотний внесок в летальність вносить дихальна недостатність, яка провокується інтеркурентних інфекціями або аспірацією.
Миодистрофия Дрейфуса - Хогана.
М'язова дистрофія Дрейфуса- Хогана відома з кінця 1960-х років, коли була описана перша сім'я з Х-зчепленої формою хвороби. Пізніше поряд з іншими описами цієї форми з'явилися поодинокі повідомлення про клінічно неотличимой міодистрофії з аутосомно-домінантним типом успадкування. Протягом декількох десятиліть обидва варіанти, особливо аутосомно-домінантний, вважалися дуже рідкісними. З розвитком ДНК-діагностики ці уявлення змінилися. Виявилося, що м'язова дистрофія Дрейфуса-Хогана вносить істотний внесок в структуру м'язової дистрофії. Відноситься до рідкісних Х-хромосомним формам прогресуючих м'язових дистрофій. М'язова дистрофія Дрейфуса- Хогана є повільно прогресуючою формою міодистрофії з Х-зчепленим рецесивним типом успадкування