Лікування гіперпролактинемії направлено, перш за все, на відновлення порушених гонадних функцій і фертильності як у жінок, так і у чоловіків, а при наявності про-лактіноми - зменшення маси пухлини.
При всіх формах гіперпролактинемії основним методом лікування є медикаментозний, який при наявності пролактиноми конкурує з хірургічним і променевим методами.
медикаментозна терапія
В даний час застосування стимуляторів дофамінових рецепторів є оптимальним методом лікування гіперпролактинемії. Вони використовуються в усіх випадках идиопатического гиперпролактінемічеського гипогонадизма і в більшості випадків ПРЛ-секретирующих пухлин гіпофіза.
Препарати, здатні знижувати секрецію ПРЛ (пролактину), можна розділити на 2 групи - похідні ріжків - ерголінового і препарати, що не належать до похідних алкалоїдів ріжків, - неерголіновие. Перші включають в себе препарати короткої дії 2-бромо-аерго-кріптіна і 2-бромо-а і (3-ергокріптіна і ерголінового похідне з тривалим і селективним дією (каберголін). Другі - похідне трициклічних бензогуанолінов, синтезоване спеціально для зниження рівня ПРЛ ( хвінаголід).
Брамокріптін - перший напівсинтетичний алкалоїд ріжків, який знайшов широке застосування в клініці з 1972 р Крім зниження секреції ПРЛ, пригнічує його синтез, пригнічуючи транскрипцію відповідного гена. Бромокриптин є препаратом першого ряду, з призначення якого починається терапія гіперпролактинемічних станів, що вимагають медикаментозного лікування.
Бромокриптин після перорального прийому добре всмоктується. Зменшення рівня ПРЛ починається через 1-2 години після прийому препарату, досягає максимуму, тобто зниження концентрації ПРЛ більш ніж на 80% через 5-10 год і зберігається на близькому до максимального рівні протягом 8-12 ч. Лікування бромокриптином починають, як правило, з низьких доз (0,625; 1,25 мг зазвичай перед сном з їжею, щоб запобігти нудоту і ортостатичну гіпотензію), збільшуючи їх на 0,625-1,25 мг кожні 3-4 дні, поки не буде досягнута загальна доза в 2,5-7,5 мг на добу (приймається дрібно 2-3 рази на день під час їжі). Доза підбирається індивідуально під контролем рівня ПРЛ і при необхідності збільшується кожні два тижні.
Показано, що прийом бромокриптина дозволяє відновлювати нормальний рівень ПРЛ і функцію гонад у хворих з ідіопатичною формою хвороби або з мікро-пролактиномами в 80-85% випадків. При макропролактиномами рівень ПРЛ нормалізується більш ніж в 60% випадків, а функція гонад відновлюється більш ніж у 50% хворих. Терапія бромокриптином викликає дистрофічні зміни і некроз в пухлинних клітинах, при цьому зменшення розміру макропролактін досягається в 70% випадків. Зменшення розмірів пухлини може статися через 6 тижнів після початку лікування в результаті зменшення кількості клітин пухлини і клітинного некрозу, проте, як правило, регрес пухлини відзначається пізніше - протягом 12- 18 міс. Середня терапевтична доза бромокриптину становить від 2,5 до 15 мг / сут, в рідкісних випадках - до 30 мг / сут.
З побічних дій препарату протягом перших кількох днів лікування у деяких хворих відзначається наявність легкої нудоти або, рідше, запаморочення, слабкість або блювоти, які, однак, не настільки сильні, щоб вимагати припинення терапії. При необхідності, нудоту і блювоту на ранніх стадіях лікування можна запобігти прийомом периферичного антагоніста дофаміну типу домперидону, протягом декількох днів, не пізніше ніж за 1 год до прийому препаратів, що містять бромокриптин. У рідкісних випадках бромокриптин викликає ортостатичну гіпотонію, яка іноді може призводити до колапсу; тому в перші дні лікування рекомендується контролювати артеріальний тиск. Крім того, є повідомлення про наявність запору, сонливості, головного болю і, рідше, сплутаність свідомості, психомоторного збудження, галюцинацій, дискінезій, сухості в роті, судом в ногах і алергічних шкірних реакцій під час прийому. Зазвичай ці побічні дії залежать від дози препарату.
Поступове збільшення дози зазвичай дозволяє запобігти побічні явища. Зменшення дози бромокриптину, як правило, покращує стан пацієнтів. В середньому побічні ефекти можуть спостерігатися у 23% хворих протягом перших тижнів терапії.
Абергін (2-бромо-а-ергокріптін + 2-бромо (3-ергокріп-твань мезілат) - володіє більш тривалої ПРЛ-інгібуючої активністю, зумовленої поєднанням двох ергоалкалоіди. B-ізомер більш ліпофільний, ніж а-ізомер, і при пероральному прийомі він всмоктується з кишечника триваліше, ніж бромокриптин, тому активна концентрація препарату в плазмі крові досягається більш плавно і триваліше утримується в тканинах і органах. Побічні дії схожі з такими у препаратів бромокриптину, але Абергін в меншій мірі володіє гіпотонії ного дією. Режим призначення препарату такий же, як і у бромокриптина, середня дозування при гіперпролактинемії від 4 до 1б мг в день в 2-3 прийоми під час їжі. В цілому не має реальних переваг перед бромокриптином.
У випадках індивідуальної непереносимості препаратів бромокриптину, наявності серйозних побічних ефектів, нечутливості до препарату (5-1796 хворих) призначаються селективні стимулятори дофамінових рецепторів - препарати хвінаголіда або каберголина.
Хвінаголід - є пролонгованим неерголіно-вим агоністом дофаміну зі специфічною активністю до Д2-рецепторів. Зниження рівня ПРЛ в крові з'являється через 2 год після прийому препарату, досягає максимуму через 4-6 години і триває близько 24 год, що дозволяє призначати препарат одноразово протягом доби. Період напіввиведення вихідної речовини після однократного призначення становить 11,5 год, при досягненні рівноважного стану - 17 ч. Доза препарату встановлюється індивідуально. Початкова доза становить 0,025 мг 1 раз на добу протягом 3 днів. Протягом наступних 3 днів призначають щодня в добовій дозі 0,05 мг. З 7-го дня лікування щоденна добова доза становить 0,075 мг. При необхідності проводять подальше поступове (з інтервалами не менше 1 тижня) збільшення дози - до досягнення оптимального ефекту. Середня добова доза становить 0,075-0,15 мг. У 1/3 пацієнтів виникає необхідність в застосуванні добової дози 0,3 мг і вище. В цьому випадку добову дозу можна підвищувати поступово - на величину від 0,075 мг до 0,15 мг з інтервалами не менше 4 тижнів. Відзначено краща переносимість препаратів хвінаголіда в порівнянні з препаратами бромокриптина.
Каберголін - похідне ерголіну з селективним (стимуляція Д2-рецепторів лактотрофов гіпофіза), пролонговану дію (обумовленим персистированием препарату в гіпофізі). Зниження рівня ПРЛ в плазмі відзначається через 3 години після прийому і зберігається протягом 7-28 днів у пацієнтів з гіперпролактинемією. Швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту, максимальна концентрація в плазмі досягається через 0,5-4 год, період напіввиведення, що оцінюється за швидкістю виведення з сечею, становить 79-115 годин у хворих з гіперпролактинемією. Внаслідок тривалого періоду напіввиведення стан стабільності досягається через 4 тижні. Початкова доза - 0,5 мг (1 таблетка) в 2 прийоми (1/2 таблетки 2 рази на тиждень) в 20 ч з прийомом їжі протягом 4 тижнів з наступним контролем рівня ПРЛ крові і при необхідності "Тітровка" дози - збільшенням тижневої дози на 0,5 мг з інтервалом у 4 тижні і підбір оптимальної дози (мінімальної, на тлі якої нормалізується рівень ПРЛ при гарній переносимості) і подальше підтримання оптимальної терапевтичної дози. Як правило, терапевтична доза становить 0,5-1 мг на тиждень і може коливатися від 0,25 мг до 4,5 мг на тиждень. При призначенні дози 1 мг на тиждень і більше прийом препарату слід приймати в 2 або більше прийомів на тиждень, залежно від його переносимості.
З побічних дій найбільш часто зустрічаються нудота, головний біль, зниження артеріального тиску, запаморочення, болі в животі, диспепсичні явища, слабкість, запори, блювання, болючість молочних залоз, припливи жару до обличчя, депресія, парестезії. Зазвичай ці симптоми помірно або слабо виражені, з'являються протягом перших 2 тижнів прийому і в подальшому проходять самостійно. При скасування каберголіну небажані явища зникають протягом декількох днів.
Перед призначенням препаратів цієї групи слід провести тест на наявність вагітності. Після відновлення регулярних менструальних циклів рекомендується припинити прийом препарату за місяць до передбачуваного зачаття для запобігання можливих впливів препарату на плід. При виникненні вагітності на фоні прийому препарату необхідно припинити його прийом.
Особливості медікаментозноцй терапії. Все дофаміноміметікам нормалізують або істотно знижують рівень ПРЛ, одночасно зменшуючи розміри пухлини. Однак зниження рівня ПРЛ під дією цих коштів не обов'язково супроводжується пропорційним зменшенням маси пухлини. Рефрактерність пухлини до агонистам дофаміну розвивається лише в рідкісних випадках, тому лікування часто продовжують тривалий час, навіть протягом всього життя. Нерідко це дозволяє уникнути хірургічної операції з супутнім їй ризиком гіпопітуїтаризму.
Оскільки від 5 до 10% пухлин регресує спонтанно, кожні 2-3 роки слід припиняти лікарську терапію на термін 1-3 міс, щоб оцінити необхідність продовження терапії. У деяких хворих гиперпролактинемия зникає після декількох років лікування.
За тривалий період спостереження показано, що мікроаденоми майже або зовсім не збільшуються в розмірах, тому хворим цієї групи не потрібні часті повторні сканування. При наявності мікропролактіноми динамічний контроль МРТ або КТ головного мозку доцільно проводити 1 раз на рік, при макропролактиномами - через 3-6 міс, потім щорічно. Контролювати рівень ПРЛ після його нормалізації як при мікро-, так і при макропролактиномами необхідно через 3, б, 12 міс, а потім щорічно.
Додаткова терапія препаратами тестостерону не відновлює потенцію у чоловіків з гіперпролактинемічним гипогонадизмом. Лікування ж, спрямоване в основному на нормалізацію рівня ПРЛ в сироватці, може відновити гіпоталамо-гіпофізарно-гонадную функцію, забезпечуючи секрецію ендогенного тестостерону і дозволяючи обійтися без введення екзогенних андрогенів. Додаткова терапія препаратами тестостерону виправдана і, ймовірно, буде ефективною тільки при наявності нормального рівня ПРЛ на тлі постійно зниженого вмісту тестостерону в сироватці крові.
Жінки, які завагітніли на фоні лікування пролактиноми агоністами дофаміну, вимагають особливої уваги. Під час вагітності розміри пролактіном можуть збільшуватися, почасти через зростаючого кровопостачання гіпофіза, але головним чином внаслідок безпосереднього впливу високого рівня естрогенів. Розміри мікроаденом практично не збільшуються, і тому в таких випадках агоністи дофаміну слід відміняти відразу ж після зачаття, щоб уникнути їх впливу на плід. Що ж стосується макроаденом, особливо поширюються за межі турецького сідла, то вони нерідко вимагають продовження медикаментозної терапії протягом всієї вагітності.
хірургічне лікування
В даний час аденомектомія не є методом вибору для лікування хворих з ПРЛ-секретирующие пухлиною. У хворих з мікроаденомамі вдається зробити селективну транссфеноідального аденомектомію, але у значної кількості хворих (20-50%) протягом 5 років після операції розвивається рецидив гіперпролактинемії. У хворих з макроаденомами навіть найближчий "нормалізує секрецію ПРЛ" ефект операції невисокий (10-30%). Показаннями до оперативного лікування ПРЛ-секретирующих аденом гіпофіза є: мікроаденоми і макроаденоми, рефрактерні до терапії агоністами дофаміну (доза бромокриптину більше 20 мг / добу, каберголина, більше 3,5 мг, хінаголід, більше 0,6 мг); непереносимість агоністів дофаміну; пухлини, що проростають сфеноідальние синус або супроводжуються ликвореей; макроаденоми з значним супраселлярним поширенням і ознаками компресії Хіазм зорових нервів.
Успіх операції визначається в основному розміром пухлини (її поширенням) і досвідом нейрохірурга. Менші за розміром аденоми краще піддаються хірургічному лікуванню, ніж пухлини гіпофіза великих розмірів. Показником довготривалого ефекту операції служить післяопераційний рівень ПРЛ в сироватці крові. Якщо через 10-15 днів після операції зниження або нормалізації рівня ПРЛ не відбувається, можна думати про неповному видаленні аденоми. У таких випадках показано комбіноване лікування: призначення агоністів дофаміну або променевої терапії.
Променева терапія
Оскільки позитивні ефекти після опромінення пролактиноми розвиваються поступово і до розвитку повного ефекту проходить до 12-18 міс, а також можливі ускладнення (некроз мозкової тканини, пошкодження зорових нервів, у віддаленому періоді - гіпопітуїтаризм), променева терапія пролактіном застосовується у виняткових випадках і не завжди ефективна. Показаннями для променевої терапії пролактіном є неефективність і непереносимість медикаментозної терапії, великий залишковий обсяг пухлинної тканини після операції, а також наявність протипоказань до оперативного лікування або відмова хворого від хірургічного лікування.
Таким чином, лікування гіперпролактинемії вимагає диференційованого підходу з урахуванням клініко-біохімічних, рентгенологічних даних і включає як монотерапію агоністами дофаміну, оперативне втручання або опромінення, так і їх поєднання в різних варіантах.
До лікування потрібно підходити строго індивідуально. Оскільки і медикаментозна терапія, і аденомектомія ефективно знижують рівень ПРЛ (пролактину) в сироватці, обидва цих методу можуть бути використані для лікування гіперпролактинемії пухлинного генезу.
Препарати, що знижують рівень ПРЛ (пролактину), починають діяти швидко, і призначення саме їх вважають за краще використовувати в якості початкового засоби лікування.
Операція, якщо вона виконана успішно, має перевагу одноразової процедури, але може порушувати нормальні функції передньої і задньої часток гіпофіза, внаслідок чого у хворих, раніше страждали тільки гіперпролактинемією, може розвиватися транзиторний або постійний гіпопітуїтаризм і нецукровий діабет.
Медикаментозне та хірургічне лікування не обов'язково виключають один одного. У складних випадках, коли у хворого є пухлина великих розмірів, може знадобитися застосування допаміноміметіков як до, так і після аденомектоміі.