На початку повісті описується бродячий пес Шарик, який мерзне в одному з московських дворів. У пса болить бік, ошпарений окропом. Він розмірковує про свою долю і про те, як живуть в місті люди, найгіршими з яких він вважає швейцарів і двірників. Неподалік Шарик бачить чоловіка в шубі, який несподівано годує його ковбасою. Пес віддано йде за ним, по дорозі намагаючись здогадатися, що це за людина - адже навіть ненавидить бродячих собак швейцар поштиво розмовляє з цим чоловіком. Швейцар розповідає, що в одну з квартир будинку в'їхали «жилтоваришів»; ця новина засмучує пана в шубі.
Чоловік з Шариком приходить у велику, багато обставлену квартиру. Там собаку присипляють хлороформом і лікують опік на боці. Потім Шарик спостерігає за тим, як відбувається прийом пацієнтів. Всі вони прийшли на процедуру омолодження шляхом імплантації залоз внутрішньої секреції тварин, яку професор Преображенський - той самий чоловік у шубі - проводить за дуже великі суми. Увечері до лікаря заходять жилтоваришів, очолювані Швондером. Омолодження їх не цікавить; вони просять професора «в порядку ущільнення» звільнити дві кімнати з займаних ним семи. У відповідь на це Преображенський дзвонить одному з важливих людей, що звертаються до нього за допомогою, і каже, що переїде в Сочі, а лікувати його буде Швондер. Жилтоваришів йдуть, назвавши професора ненависником пролетаріату.
Далі мешканці квартири вирішують виховувати колишнього пса, звичаї і смаки якого дратують інтелігентного професора. Вони розвішують скрізь плакати з написаними на них заборонами лайки, куріння, розкидання недопалків. Але Шарик не реагує на виховні заходи. Після декількох бесід з членами домкома він починає вимагати отримання посвідчення особи. Він хоче, щоб його звали Поліграф Полиграфович, а прізвище залишає «спадкову» - Шариков. Преображенський вирішує викупити будь-яке приміщення в будинку і надати його Поліграф Поліграфович, але зустрічає рішучу відмову Швондера. Через деякий час Шариков, що не позбавився від деяких собачих звичок, женеться за котом і влаштовує у ванній професора потоп.
Під час обіду Поліграф Полиграфович з видом досвідченого алкоголіка п'є горілку. Він пропонує ввечері сходити в цирк. Професор запитує, чи не хоче він відвідати театр, але Шариков відмовляє, пояснюючи його тим, що в театрі - суцільна контрреволюція. Преображенський пропонує йому що-небудь почитати, але у Поліграфа вже є книга, яку йому дав Швондер - листування Енгельса з Каутським. З книги Шариков зрозумів тільки те, що потрібно «взяти все, та й поділити». Розсерджений професор пропонує «поділити» втрати від того, що в день влаштованого Поліграфом Поліграфовичем потопу йому не вдалося прийняти пацієнтів, і каже Зіні спалити книгу. Після того, як Шариков разом з Борменталем йдуть в цирк, Преображенський розглядає зберігається у нього гіпофіз пса і каже, що, напевно, він все-таки зважиться.
Через деякий час виникає нова проблема - Шариков хоче отримати житлоплощу в професорській квартирі. Преображенський в гніві дає обіцянку застрелити Швондера і перестати годувати Поліграфа. Якийсь час той поводиться мирно, але незабаром краде з кабінету доктора 2 червінці, намагається виставити злодійкою Зіну і призводить товаришів по чарці, які забирають малахітову попільничку професора, його тростину і боброву шапку. Борменталь, розпиваючи з Преображенським коньяк, пропонує власноруч нагодувати Шарикова миш'яком. Професор відмовляється, кажучи, що молодому доктору не вдасться уникнути покарання. Він визнає свою помилку: виявляється, гіпофіз раннє належав Клима Чугункіна - бешкетникові і п'яниці. Поліграф Полиграфович повертається в квартиру вночі в нетверезому вигляді, а на ранок знову йде; прийшовши до професора, він розповідає, що знайшов роботу і відтепер завідує підвідділом по очищенню міста від безпритульних тварин. Незабаром він приводить із собою дівчину, яка працює друкаркою; Шариков називає її своєю нареченою. Лікарі повідомляють їй, що насправді її коханий не є командиром Червоної Армії. Розсерджений Поліграф загрожує їй скороченням штатів, але Борменталь захищає друкарку і каже, що застрелить Шарикова.
Незабаром професора відвідує його давній пацієнт, який розповідає про те, що Поліграф Полиграфович написав донос на Борменталя і Преображенського. Він звинувачує їх в незаконному зберіганні зброї, контрреволюційної позиції і погрози вбивства. Професор каже Шарикову покинути квартиру, але він не погоджується і навіть виймає пістолет. Лікарі забирають у нього зброю і присипляють хлороформом. Вони відносять Шарикова в оглядову, заборонивши всім виходити з квартири і впускати інших в приміщення.
До професора приходить наряд міліції, викликаний Швондером. У міліцейських є ордер на обшук і арешт, але Преображенський з незворушним спокоєм каже, що це піддослідний несподівано перетворився з людини назад в пса. Він демонструє прийшли дивна істота, в якому ще можна дізнатися деякі риси Поліграфа Поліграфовича. Пес Шарик залишився жити в квартирі професора, навіть не здогадуючись про те, що з ним відбувалося.