Е.А. Миколаєва, І.В. Золкина, М.Н. Харабадзе, ФДМ «Московський НДІ педіатрії та дитячої хірургії» Мінздоровсоцрозвитку РФ
Мітохондріальних хвороб властиві різноманітні клінічні прояви з переважним ураженням нервової, м'язової та серцево-судинної систем. Досить ефективне лікування зазначених захворювань до теперішнього часу не розроблено.
Біологічно активний і незамінний
Карнітин є низькомолекулярні з'єднання - похідне аміномасляної кислоти, що присутні в тканинах у вигляді L-стереоізомери. Основним джерелом надходження цього біологічно активної речовини в організм є продукти харчування тваринного походження: м'ясо, риба, птиця, молоко. Показано, що кількість що надходить з їжею карнітину в 5-6 разів перевищує його кількість, яке синтезується організмом; в той же час меню дорослої людини зазвичай забезпечує лише близько 1/3 потреби.
Ендогенне утворення карнітину здійснюється клітинами печінки, нирок і головного мозку шляхом трансформації амінокислот лізину і метіоніну. Кофакторами синтезу служать вітаміни С, В6, В3 і іони заліза. Утворився карнітин транспортується в скелетні м'язи і міокард - тканини, в яких містяться основні запаси карнітину, що обумовлено високою активністю в них ліпідного обміну. Важливе значення карнітину для організму підкреслюється його практично повної реабсорбцией в ниркових канальцях.
Важлива функція карнітину обумовлена його здатністю зв'язувати ацильні радикали. Таким чином, карнітин регулює тканинної енергетичний метаболізм, впливаючи на ставлення ацил-КоА / вільний КоА в мітохондріях. Цим же шляхом реалізується детоксіцірующая функція карнитина - зв'язування і виведення з клітини різних органічних кислот, що є проміжними продуктами окислювальних процесів і пригнічують активність ряду ферментів.
Виділяють первинний і вторинний дефіцит карнітину. Первинний дефіцит обумовлений аутосомно-рецесивним дефектом гена транспортера карнітину SLC22A5, який веде до порушення надходження карнітину в тканини і його реабсорбції в ниркових канальцях. Захворювання проявляється кардіоміопатією, скелетної міопатією, жировою дистрофією печінки і нирок.
Вторинна недостатність зустрічається при ряді спадкових захворювань.
У відділенні спадкових і вроджених захворювань Московського НДІ педіатрії і дитячої хірургії з метою виявлення і корекції недостатності карнітину було проведено комплексне обстеження 15 дітей (від 2 до 15 років), які страждали наступними формами мітохондріальних хвороб: по 1 дитині - синдромом LBSL 1 і мітохондріальної міопатією в поєднанні з кардіоміопатією, 2 дитини - синдромом MELAS 2. по 3 - синдромами Кернса-Сейра і Лея, 5 дітей - недиференційованої мітохондріальної енцефаломіопатія. Лабораторне обстеження включало визначення показників кислотно-лужного стану крові, рівня молочної і піровиноградної кислот, загального, вільного (СО) і пов'язаного (ацилкарнітину, АК) карнітину методом тандемной хроматомасс-спектрометрії (Agilent 6410 QQQ, США). Для додаткової характеристики можливої недостатності карнітину обчислювався коефіцієнт АК / СО.
У клінічному статусі у всіх дітей превалювали ознаки ураження нервової і м'язової систем: звертали увагу швидка стомлюваність, низька толерантність до фізичного навантаження, м'язова слабкість і гіпотонія, затримка психомоторного розвитку. У більшості хворих відзначалися атаксія, офтальмоплегия, напади головного болю і блювоти, ураження серця (в тому числі кардіоміопатія). У окремих хворих спостерігалися пігментний ретиніт, туговухість, збільшення розмірів печінки.
Підвищений рівень лактату в крові був встановлений у всіх дітей (2,9-5,6 ммоль / л; норма - 1,0-1,7 ммоль / л). У 10 з 15 хворих був підвищений рівень пірувату (0,19-0,39 ммоль / л; норма - 0,09-0,12 ммоль / л).
Середнє значення вільного карнітину в крові у спостерігалися хворих відповідало 30,5 ± 2,7 мкмоль / л і також перебувало в межах норми (20-60 мкмоль / л). Однак звертало увагу, що у 1/3 пацієнтів даний показник наближався до нижньої межі норми, не перевищуючи 25 мкмоль / л. При цьому в середньому частка вільного карнітину становила лише 39% від загального карнітину крові (норма - 70-80%).
Середній рівень ацилкарнітину дорівнював 44,9 ± 3,8 мкмоль / л. На його частку припадало 61% загального карнітину, що істотно перевищує показники здорових осіб (20-30%).
Співвідношення ацилкарнітину і вільного карнітину було різко підвищено до 1,3-1,8, в середньому досягаючи 1,5 ± 0,05 (норма <0,6). Увеличение данного коэффициента указывает на относительную недостаточность свободного карнитина и подтверждает увеличение доли связанных форм карнитина в структуре показателя общего карнитина.
З метою ліквідації недостатності карнітину в комплекс енерготропного лікування пацієнтів з мітохондріальними захворюваннями був включений левокарнітіна (Елькар ®. 300 мг / мл; компанія «ПІК-ФАРМА») per os в дозі від 15 до 30 мг / кг / добу (в залежності від віку ). Тривалість курсу становила 3 місяці. Протягом 1 року призначалися 2-3 курсу терапії з перервою 1-2 місяці.
Проведене через 1 рік катамнестичне обстеження 12 дітей показало чітку позитивну динаміку стану в 1/3 випадків: зниження стомлюваності, поліпшення переносимості фізичного навантаження, зникнення нападів головного болю. В 1/2 випадків відзначена стабілізація стану з мінімальною позитивною динамікою. У цих 10 дітей виявлено зниження рівня молочної кислоти в крові до 1,4-2,3 ммоль / л. У той же час у 2 дітей, незважаючи на лікування, спостерігалося помірне прогресування захворювання з збереженням лактатацідеміі.
Аналіз показників обміну карнітину показав наступні результати (рис. 1). Рівень загального карнітину залишився на колишньому значенні; відзначена тенденція (p> 0,05) до збільшення вмісту вільного карнітину, зниження показника пов'язаного карнітину, в тому числі ацетілкарнітіна. У 4 з 7 дітей відбулася нормалізація раніше підвищеного рівня інших ацилкарнітину. Частка вільного карнітину в складі загального карнітину достовірно збільшилася до 52% (p<0,01) (рис. 2). В целом полученные данные указывают на благоприятные изменения: уменьшение степени недостаточности карнитина, улучшение его функции, снижение кетогенеза и тяжести нарушений обмена лактата и пирувата.
Малюнок 1
Основні показники карнитина в крові у дітей з мітохондріальними хворобами до і після включення в терапію курсів Елькар 300 мг / мл
малюнок 2
Сприятлива динаміка складу загального карнітину в крові дітей з мітохондріальними захворюваннями на тлі лікування: збільшення частки вільного карнітину (р
На закінчення слід підкреслити, що в лікуванні дітей з мітохондріальними захворюваннями залишається багато труднощів. Далеко не у всіх випадках вдається домогтися високого ефекту призначається терапії. Однак можна стверджувати, що карнітин є необхідним компонентом лікування хворих дітей. Елькар ® як основний препарат енерготропной терапії сприяє корекції метаболічних порушень і позитивну динаміку стану більшості пацієнтів.
1 Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation.
2 Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes.