Катехоламіни (КА) синтезуються з тирозину. Адреналін (А) у людини синтезується в мозковій речовині надниркових залоз. Після синтезу депонується в хромафинних гранулах. При надходженні нервового імпульсу адреналін викидається в кров і діє як дистантних (циркулює) гормон. Дофамін (ТАК) синтезується в синапсах базальних ядер головного мозку і в периферичних тканинах (в шлунково-кишковому тракті і нирках). Норадреналін (НА) - в стовбурі мозку і симпатичних нейронах, після синтезу вони депонуються в везикулах. Під впливом нервового імпульсу НА і ТАК виділяються (звільняються) в синапс. Синапс це місце функціонального контакту між нейронами. Подальша доля КА може бути різною (рис.19).
1. КА зв'язуються зі своїми рецепторами на клітинах-мішенях і викликають ефекти.
2. КА зв'язуються з a2-рецепторами пресинаптических нейронів і викликають аутоінгібірованіе. Це негативний зворотний зв'язок, через яку припиняється синтез КА.
3. КА кров'ю переносяться до органів, в клітинах яких, вони метаболізуються і инактивируются ферментами. Головні ферменти метаболізму - КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) і МАО (моноамінооксидази). КОМТ - цитозольний фермент, який використовує S-аденозилметионин, його активність максимальна в печінці. МАО локалізовані в зовнішній мембрані мітохондрій, є два ізоферменту. МАО А дезамінується серотонін, ТАК, НА і А. МАО В дезамінується тільки ТАК. МАО найбільш активні в нирках, печінці та кишечнику. Кінцеві метаболіти КА утворюють сульфатні кон'югати і виводяться з сечею.
4. Частина КА інактивується шляхом зворотного захоплення нервовими закінченнями пресинаптических нейронів (але не Хромафінні клітинами). Метаболізм і зворотне захоплення важливі для припинення дії КА, але зворотне захоплення зберігає КА для повторного використання.
5. Невелика частина КА з синапсу дифундує в плазму (дистантное дію).
Дофамін - зв'язується з D-рецепторами клітин мішеней. D1-рецептори пов'язані з системою: Gs -белок ® АЦ ® цАМФ ® ПК А ® фосфорілірованний белок®еффект. D2-рецептори пов'язані з G-інгібіторної білками в системах цАМФ, і Са 2+. що призводить до пригнічення АЦ і Са 2+ -каналів, а також до відкриття К + -каналів. Дофамін - нейротрансмиттер, дистантних і локальний гормон. Він стимулює рухову активність, протидіє ефектам глутамату і ацетилхоліну.
Ріс.19.Освобожденіе КА, їх дія і інактивація
При паркінсонізмі відбувається загибель нейронів чорної речовини і стриатума, в результаті зниження кількості ТАК виникає повільність, скута хода, тремор, відсутність міміки. Симптоматичне лікування - введення ДОФА (він проходить гематоенцефалічний бар'єр) і агоністів ДА-рецепторів (сучасне лікування - введення нейротрофические ФР і генотерапія). Через D2-рецептори ДА знижує секрецію пролактину. Пролактин у жінок гальмує менструальний цикл, сприяє утворенню молока. У чоловіків збільшує кількість рецепторів андрогенів. Впливає на поведінкові реакції - відчуття материнства і батьківства. Недостатність цього ефекту викликає надлишок пролактину і синдром аменореї-галактореї у жінок, гінекомастії та імпотенції у чоловіків. Лікування - D2 агоністи (бромокриптин, каберголін).
ТАК важливий для дослідницької та творчої активності, уваги, навчання, пам'яті, емоційної поведінки. Надлишкова чутливість D2,3 -R має місце в патогенезі шизофренії. Це найчастіше психічне захворювання. Протікає по-різному - маячня, інакомислення і т.д. Блокатори цих рецепторів (сульпірид) дають антипсихотичний ефект. ДА-рецептори відіграють критичну роль у механізмах емоційного винагороди, мають відношення до дії психостимуляторів (кокаїн, амфетамін), а вдруге до дії нікотину, алкоголю, наркотиків.
ТАК як периферичний пара- і аутокрінний гормон на 50% утворюється в шлунково-кишковому тракті. ТАК пригнічує перистальтику, в надлишку викликає нудоту, блювоту. Знімають ці ефекти периферичні D2 -, блокатори.ДА утворюється в проксимальних канальцях нирок, де збільшує нирковий кровообіг, клубочкову фільтрацію, екскрецію натрію і води, знижує синтез альдостерону, дія ангіотензину і антидіуретичного гормону. ТАК в судинах діє в залежності від дози: малі дози знижують, а великі підвищують артеріальний тиск. Для клініки важливо, що просте збільшення дози перетворює вазодилатаційний ефект в вазоконстрикторний.
А та НА реалізують функції симпатоадреналової системи (САС). Вона включає 3 відділи: центральний - НА (головний мозок), периферичний - НА (симпатичні нерви), гормональний - А (мозкова речовина надниркових залоз). САС виконує 3 функції:
1. Гомеостатическая - збереження гомеостазу (АТ, глюкоза.і т.д.) при помірному навантаженні, гіпоксії, голод, охолодженні.
2. Аварійна - невідкладна. Це реакція на стрес (боязнь, боротьба, втеча). Ця функція забезпечує швидку перебудову метаболізму, звільняються інші гормони стресу, особливо ГКС, паратирин і ін. При травмах, шоці, негативних емоціях.
3. адаптаційно-трофічна - функція забезпечує оптимальний режим роботи всіх систем, іноді корисно опір факторам середовища (резистентність), іноді поступка середовищі (толерантність).
Норадреналін головного мозку активує вегетативні центри стовбура мозку і гіпоталамуса, стимулює синтез і секрецію гормонів мозкової речовини і кори надниркових залоз. Стимулює увагу, запам'ятовування і вищі функції мозку - поведінка, мислення, емоції (гнів, лють, агрессівность- звідси «гормон вовка», бадьорість, пильність, психологічна мобілізація). Інші емоції пов'язані з адреналіном - страх, смуток, тривога ( «гормон зайця»).
А та НА діють на всі види обміну в усіх клітинах - це гормони універсального дії. Збільшують споживання кисню, стимулюють дихальний ланцюг, синтез АТФ, теплопродукція, викликають розпад глікогену до глюкози в печінці і до лактату в м'язах, глюконеогенез. Вони стимулюють розпад жиру, синтез кетонових тіл і ХС. Всі метаболічні ефекти постачають енергію для активності ГМ, серця, легенів, м'язів. Важкий стрес призводить до централізації кровообігу: кровотік посилюється в головному мозку, серці за рахунок вазоконстрикції в шкірі, черевної порожнини, лімфоїдної тканини. Помірний викид КА корисний і необхідний, це їх захисну дію, патологічні наслідки викликає надлишок гормонів стресу, який є фактором ризику АТС, ІХС, депресії, онкологічних захворювань.
Ефекти НА і А реалізуються через адренорецептори -a1. a2. b1. b2. в жировій тканині через b3 (рис.20) Різні типи клітин містять різні рецептори. Набір рецепторів на клітинах може змінюватися в залежності від фази їх життєвого циклу. Кількість адренорецепторів змінюється при різних функціональних станах і хворобах. Наприклад, перед пологами в матці збільшується кількість a1 - і знижується кількість b2 -АР, кількість b1-рецепторів збільшується при гіпертиреозі і знижується при серцевій недостатності.
Адренорецептори пов'язані з системами друге посередників. Через a1-рецептори відбувається збільшення ІФ3 і Са 2+. ДАГ і ПК С; через a2 - зниження цАМФ, Са 2+. відкриття К + -каналів. Через b1 і b2. підвищується цАМФ. Через різні адренорецептори виникають різні клітинні ефекти. Іноді ці ефекти протилежні, наприклад, через a1 -R відбувається скорочення гладких м'язів судин, бронхів, матки, уретри, а через b2 -R - розслаблення гладких м'язів цих органів. В інших випадках, ефекти збігаються. Так, наприклад, глікогеноліз в печінці прискорюється і через a1 - і через b2 - адренорецептори.
Рецептороселектівние ефекти необхідно знати, тому що в медицині широко застосовуються лікарські препарати, вибірково стимулюють або блокують різні адренорецептори. Адреналін і норадреналін застосовують в медицині обмежене, так як вони не вибагливі (адреналін діє на всечетире типи адренорецепторів, НА- на три) і викликають побічні ефекти, крім того, вони дуже швидко метаболізуються і инактивируются (рис.21).
Рис.20. Рецептороселектівние дію катехоламінів
Призначають А і НА як ліки: судинозвужувальні в краплях для носа, для більш тривалої дії анестетика і зменшення кровотечі в стоматології, поліпшення роботи серця при шоці. Селективні агоністи і антагоністи краще, дейтсвуют в меньшіхдозах і дають менше побічних ефектів. Селективні a1 агоністи (мезатон, мідодрін) призначають при різкому падінні артеріального тиску. a1-антагоністи (празозин) і b-блокатори (метопролол) використовують для лікування гіпертонії, особливо при хронічній серцевій недостатності вони можуть знизити ремодулірованіе судин і міокарда і ризик раптової смерті. Агоністи a2-рецепторів (клонідин) можна використовувати для зняття гіпертонічного кризу, як допоміжні для наркозу, але не для систематичного використання. a1-блокатори використовують при доброякісної гіпертрофії простати. b1-блокатори призначають при гіпертонії, аритміях, хронічної серцевої недостатності, для зняття серцевих скарг при гіпертиреозі. b2-агоністи (сальбутамол) застосовують для розширення бронхів при знятті нападів бронхіальної астми, а також в акушерстві - для попередження передчасних пологів (гініпрал).
Рис.21. Селективність до адренорецепторам лікарських препаратів