клінічна фармакологія
Ізоніазид - протитуберкульозний засіб; діє бактеріостатично. Є проліками - мікобактеріальній каталаза-пероксидаза метаболизирует ізоніазид до активного метаболіту, який, зв'язуючись з еноіл- (ацил-переносить білок) -редуктазою синтази жирних кислот II, порушує перетворення дельта 2 - ненасичених жирних кислот в міколевую кислоту. Остання являє собою жирну кислоту з розгалуженим ланцюгом, яка, з'єднуючись з арабіногалактаном (полісахарид), бере участь в утворенні компонентів клітинної стінки Mycobacterium tuberculosis. Ізоніазид також є інгібітором мікобактеріальній каталази-пероксидази, що знижує захист мікроорганізму проти активних форм кисню і пероксиду водню. Ізоніазид також активний відносно невеликої кількості штамів Mycobacterium kansasii (при інфекціях, викликаних даними збудником, перед початком лікування необхідно визначати чутливість до ізоніазиду).
Ізоніазид має високу бактеріостатичну активність по відношенню до мікобактерій туберкульозу, він затримує ріст мікобактерій туберкульозу в концентрації 0,03 мкг / мл і слабо впливає на збудників відомих інфекційних захворювань.
Ізоніазид швидко і повністю абсорбується при прийомі всередину, їжа знижує абсорбцію і біодоступність. На показник біодоступності великий вплив має ефект "першого проходження" через печінку. Період максимальної концентрації - 1 - 2 години, максимальна концентрація після прийому одноразової дози 300 мг - 3 - 7 мкг / мл. Зв'язок з білками незначна - до 10%. Обсяг розподілу - 0,57 - 0,76 л / кг. Добре розподіляється по всьому організму, проникаючи в усі тканини і рідини, включаючи цереброспінальну, плевральну, асцитичну; високі концентрації створюються в легеневій тканині, нирках, печінці, м'язах, слині і мокроті. Проникає через плацентарний бар'єр і в грудне молоко.
Піддається метаболізму в печінці шляхом ацетилювання з утворенням неактивних продуктів. У печінки ацетилюється N-ацетилтрансферазою з утворенням N-ацетілізо-ніазіда, який потім перетворюється в ізонікотиновоїкислоти і моноацетілгідразін, який надає гепатотоксична дія шляхом утворення системою цитохрому P450 при N -гідроксілірованіі активного проміжного метаболіту. Швидкість ацетилювання генетично детермінована; у людей з "повільним" ацетилюванням мало N-ацетилтрансферази. Є індуктором ізоферменту CYP2E1. Період напіввиведення для "швидких" ацетиляторів - 0,5 - 1,6 години; для "повільних" - 2 - 5 години. При нирковій недостатності період напіввиведення може зростати до 6,7 години. Період напіввиведення для дітей у віці від 1,5 до 15 років - 2,3 - 4,9 години, а у новонароджених - 7, 8 - 19,8 години (що пояснюється недосконалістю процесів ацетилювання у новонароджених). Незважаючи на те, що показник період напіввиведення значно варіює залежно від індивідуальної інтенсивності процесів ацетилювання, середнє значення періоду напіввиведення становить 3 години (прийом всередину 600 мг) і 5,1 години (900 мг). За умови регулярного застосування період напіввиведення скорочується до 2 - 3 годин.
Форма випуску та склад
1 таблетка містить:
діюча речовина: ізоніазид 100, 200 або 300 мг.
в упаковці 10, 20 і 100 таблеток.
1 мл растовором для ін'єкцій містить:
діюча речовина: ізоніазид 100 мг.
в упаковці 5 ампул по 5 мл.
взаємодія
Таблетки: При комбінуванні з парацетамолом зростає гепатото- і нефротоксичність; ізоніазид індукує систему цитохрому P450, в результаті чого зростає метаболізм парацетамолу до токсичних продуктів.
Етанол підвищує гепатотоксичність ізоніазиду і прискорює його метаболізм.
Знижує метаболізм теофіліну, що може привести до підвищення його концентрації в крові.
Знижує метаболічні перетворення і підвищує концентрацію в крові алфентанілу.
Циклосерин і дисульфірам підсилюють несприятливі центральні ефекти ізоніазиду.
Підвищує гепатотоксичность рифампіцину.
Поєднання з пиридоксином знижує небезпеку розвитку периферичнихневритів.
З обережністю слід комбінувати з потенційно нейро-, гепато- і нефротоксичними лікарськими засобами через небезпеку посилення побічної дії.
Підсилює дію похідних кумарину та індандіону, бензодіазепінів, карбамазепіну, теофіліну, оскільки знижує їх метаболізм за рахунок активації ізоферментів цитохрому P450.
Глюкокортикостероїди прискорюють метаболізм у печінці і знижують активні концентрації в крові.
Пригнічує метаболізм фенітоїну, що призводить до підвищення його концентрації в крові і посилення токсичного ефекту (може знадобитися корекція режиму дозування фенітоїну, особливо у хворих з повільним ацетилюванням ізоніазиду); слід враховувати при призначенні в якості протисудомної кошти при передозуванні ізоніазидом.
Антацидні лікарські засоби (особливо алюміній-містять) уповільнюють всмоктування і знижують концентрацію ізоніазиду в крові (антациди слід приймати не раніше ніж через 1 годину після прийому ізоніазиду).
При одночасному застосуванні з енфлураном ізоніазид може збільшувати утворення неорганічного фтористого метаболіту, що володіє нефротоксичності.
При спільному прийомі з рифампіцином знижує концентрацію кетоконазолу в крові.
Підвищує концентрацію вальпроєвої кислоти в крові (необхідний контроль концентрації вальпроєвої кислоти; може знадобитися корекція режиму дозування).
Розчин: При необхідності Ізоніазид призначають у комбінації з іншими протитуберкульозними препаратами - антибіотиками, сульфаніламідами (крім циклосерина).
При одночасному застосуванні Ізоніазиду з препаратами володіють гепатотоксичними властивостями - збільшується ймовірність появи гепатотоксичних реакцій. При одночасному застосуванні з рифампіцином зростає ризик розвитку цих реакцій (особливо у людей, що мають порушення функції печінки і у хворих на алкоголізм). При одночасному застосуванні з парацетамолом збільшується ризик розвитку гепатотоксичної дії. При одночасному застосуванні Ізоніазиду з карбамазепіном або фенітоїном, метаболізм останніх пригнічується, що призводить до підвищення їх концентрацій в плазмі крові і посилення токсичної дії. Для запобігання розвитку цих явищ призначають піридоксин і глутамінової кислоти.
Одночасне вживання алкоголю сприяє посиленню гепатотоксичних реакцій.
Передозування
Симптоми проявляються протягом 0,5 - 3 годин після прийому: нудота, блювота, запаморочення, змащена мова, порушення зору, зорові галюцинації. При вираженій передозуванні: респіраторний дистрес-синдром, пригнічення центральної нервової системи швидко переходить зі ступору в кому, важкі некупіруемие судоми, важкий метаболічний ацидоз, ацетонурія, гіперглікемія.
Лікування: при вираженій передозуванні (80-150 мг / кг) недостатня терапія призводить до нейротоксичності з летальним результатом. При адекватної терапії прогноз сприятливий.
При безсимптомній передозуванні: активоване вугілля, промивання шлунка. При прийомі в дозі більше 80 мг / кг в тій же дозі внутрішньовенно вводять піридоксин, якщо доза прийнятого ізоніазиду невідома, то дорослим внутрішньовенно вводять 5 г піридоксину, дітям - 80 мг / кг протягом 30 - 60 хвилин.
При клінічних проявах: адекватна вентиляція, підтримка діяльності серцево-судинної системи, профілактика аспірації шлункового вмісту. Якщо доза прийнятого ізоніазиду відома, внутрішньовенно болюсно вводять ту ж кількість піридоксину протягом 3 - 5 хвилин. Якщо доза прийнятого ізоніазиду невідома, то дорослим внутрішньовенно вводять 5 г піридоксину, дітям - 80 мг / кг. Якщо судоми не припиняються, дозу можна повторити. Рідко доводиться призначати дозу більше 10 м Максимальна безпечна доза піридоксину при передозуванні ізоніазидом невідома. При неефективності піридоксину призначають діазепам.
Діаліз призначають, якщо судоми і ацидоз некупірувався пиридоксином, диазепамом і натрію гідрокарбонатом.
Як приймати, курс прийому і дозування
Таблетки: Всередину, після їди, по 600 - 900 мг / добу в 1 - 3 прийоми, максимальна разова доза - 600 мг, добова - 900 мг.
Дітям - по 5 - 15 мг / кг / сут, кратність прийому - 1 - 2 рази на добу, максимальна доза - 500 мг / добу.
З метою профілактики - по 5 - 10 мг / кг / добу в 2 прийоми протягом 2 місяців.
У період вагітності і при тяжкій формі легенево-серцевої недостатності, вираженому атеросклерозі, ішемічній хворобі серця і артеріальної гіпертензії не слід призначати в дозах більше 10 мг / кг.
Розчин: Ізоніазид застосовують внутрішньовенно, внутрішньом'язово, у вигляді інгаляцій, можливо інтракаверное введення. Добову та курсову дози ізоніазиду встановлюють для кожного хворого індивідуально в залежності від характеру і форми захворювання, ступеня інактивації та переносимості препарату.
Внутрішньовенно Ізоніазид вводять для лікування поширеного туберкульозу легенів, при масивному бактеріовиділення, супутніх захворюваннях шлунково-кишкового тракту, хворим, які ухиляються від прийому препарату всередину. Дорослим і підліткам вводять повільно крапельно по 10-15 мг на 1 кг маси тіла на добу. Курс лікування залежно від ефективності терапії і переносимості препарату - 30-50 вливань. Для попередження побічних явищ при внутрішньовенному введенні Ізоніазиду застосовують вітамін В6 (піридоксин) і кислоту глутамінову. Піридоксин вводять внутрішньом'язово 100 - 125 мг через 30 хвилин після введення Ізоніазиду, або призначають всередину 60-100 мг через кожні 2 години після внутрішньовенних введень Ізоніазиду. Глутамінової кислоти приймають у добовій дозі від 1 до 1,5 м Після внутрішньовенного введення препарату необхідно дотримання постільного режиму протягом 1-1,5 годин.
Внутрішньом'язово дорослим і підліткам вводять в 10% розчині по 5-12 мг / кг на добу протягом 2-5 місяців. Для ослаблення побічної дії при цьому шляху введення, всередину одночасно з введенням Ізоніазиду призначають піридоксин у дозі 60-100 мг (можна також вводити внутрішньом'язово через 30 хвилин після Ізоніазиду в дозі 100-125 мг / кг).
З метою зменшення побічної дії, крім зазначених вище піридоксину і кислоти глутамінової, внутрішньом'язово вводять 1 мл тіаміну броміду (6% розчин) або тіаміну хлориду (5% розчин), призначають натрієву сіль АТФ.
Інгаляційно Ізоніазид призначають у 1-2 прийоми в 10% розчині.
Добова доза 5-10 мг на 1 кг маси тіла. Інгаляції застосовують щодня протягом 1-6 місяців.
Переважно дорослим при фіброз-кавернозної і кавернозної формах туберкульозу, при бактеріовиділення і в передопераційному періоді 10% розчин препарату в добовій дозі 10-15 мг / кг вводять внутрішньокавернозно.
Протипоказання
Для таблеток додатково
- лікарський гепатит і печінкова недостатність (на фоні попереднього лікування ізоніазидом),
- захворювання печінки в стадії загострення,
- дитячий вік до 3 років.
Алкоголізм, печінкова недостатність, ниркова недостатність, судомні напади, вік старше 35 років, тривалий прийом інших лікарських засобів, скасування терапії ізоніазидом в анамнезі, периферична нейропатія, ВІЛ-інфекція, декомпенсовані захворювання серцево-судинної системи (хронічна серцева недостатність, стенокардія, артеріальна гіпертензія ), гіпотиреоз, вагітність (не призначати в дозі вище 10 мг / кг).
Для розчину додатково
- Застосування Ізоніазиду протипоказано при епілепсії та інших захворюваннях, що супроводжуються схильністю до судом,
- в разі раніше перенесеного поліомієліту,
- при порушеннях функції нирок і печінки, вираженому атеросклерозі.
- Застосування препарату в дозі понад 10 мг / кг протипоказано при вагітності, легенево-серцевої недостатності III ступеня, гіпертонічній хворобі II-III ступеня, ішемічній хворобі серця, поширеному атеросклерозі, захворюваннях нервової системи, бронхіальній астмі, псоріазі, екземі у фазі загострення, цирозах печінки , мікседемі.
- Внутрішньовенне введення Ізоніазиду неприпустимо також при флебітах.
особливі вказівки
Таблетки: В деяких випадках під час лікування розвивається фатальний лікарський гепатит, який може виникнути навіть після кількох місяців закінчення застосування. Ризик підвищується з віком (найбільша частота в віковій групі 35 - 64 років), особливо при щоденному вживанні етанолу. Тому щомісяця необхідно контролювати функцію печінки, особам старше 35 років функцію печінки додатково досліджують перед початком лікування. Крім вживання етанолу додатковими факторами ризику є хронічні захворювання печінки, парентеральне застосування лікарських засобів і післяпологовий період; при даних обставинах контроль функції печінки (лабораторний і клінічний) слід проводити частіше. Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність повідомляти про будь-яких проявах ураження печінки (незрозуміла анорексія, нудота, блювання, потемніння сечі, жовтяниця, висип, парестезії кистей і стоп, слабкість, стомлюваність або лихоманка тривалістю понад 3 днів, болі в животі, особливо в правому підребер'ї ). У цих випадках ізоніазид негайно відміняють.
Пацієнтам, які раніше перенесли ізоніазідний гепатит, призначають альтернативні протитуберкульозні лікарські засоби.
При необхідності відновлення терапії, її починають після повного дозволу клінічних та лабораторних ознак гепатиту з подальшим постійним контролем функції печінки. При будь-яких ознаках рецидиву ізоніазид негайно відміняють. У пацієнтів з гострими захворюваннями печінки профілактичний прийом ізоніазиду слід відкласти.
Для уповільнення розвитку мікробної стійкості призначають разом з іншими протитуберкульозними лікарськими засобами.
У зв'язку з різною швидкістю метаболізму перед застосуванням ізоніазиду доцільно визначати швидкість його інактивації (за динамікою вмісту в крові і сечі). У "швидких" ацетиляторів ізоніазид застосовують у більш високих дозах.
При ризику розвитку периферичного невриту (пацієнти старше 65 років, супутній цукровий діабет, вагітність, хронічна ниркова недостатність, алкоголізм, гіповітаміноз В6 внаслідок неповноцінного харчування, супутньої протисудомної терапії) рекомендується призначення 10 - 25 мг / добу піридоксину.
Під час лікування слід уникати вживання сиру (особливо швейцарського або чеширского), риби (особливо тунця, сардинели, скіпджека), оскільки при одночасному вживанні їх з ізоніазидом можливе виникнення реакцій (гіперемія шкіри, свербіж, відчуття жару або холоду, відчуття серцебиття, підвищене потовиділення , озноб, головний біль, запаморочення), пов'язаних з придушенням активності моноаміноксидази і діаміноксідази і призводять до порушення метаболізму тираміну і гістаміну, що містяться в рибі і сирі.
Слід мати на увазі, що ізоніазид може викликати гіперглікемію з вторинною глюкозурією; тести з відновленням міді можуть бути хибнопозитивними; на ферментні тести на глюкозу препарат не впливає.
Беручи до уваги можливі побічні ефекти, в період лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції.
Розчин: З обережністю препарат призначають при важких формах легенево-серцевої недостатності, артеріальної гіпертонії, ІХС, поширеному атеросклерозі, захворюваннях нервової системи, бронхіальній астмі, псоріазі, екземі у фазі загострення, мікседемі. Призначення Ізоніазиду в період вагітності можливо тільки в тому випадку, коли передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду.
Ізоніазид показання до застосування
Туберкульоз (будь-якої локалізації, у дорослих і дітей, лікування і профілактика, у складі комбінованої терапії).
Побічна дія
- головний біль
- запаморочення
- нудота
- блювота
- біль в області серця
- шкірні алергічні реакції
- порушення сну
- гепатит.
Умови зберігання
Таблетки зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ° C.
Розчин - при температурі від 1 до 10 ° С.