За Геродотом, острів Санторіні був спочатку названий Strongyle, що означає "перший раунд". Пізніше, завдяки своїй красі, острів був перейменований в Kalliste, що перекладається як "прекрасний". Історія Санторіні пам'ятає одних зі своїх перших поселенців - фінікійців, на зміну яких дійшли лакедемоняне назвали острів ім'ям свого лідера - тераса. У 9-му столітті до нашої ери Тера став важливим пунктом зв'язку між Сходом і Заходом тієї епохи і прийняв фінікійський алфавіт для написання листів.
В епоху еллінізму стратегічне положення острова зробило Теру найбільшим центром острівної Греції. Християнство прийшло на острів в 4 столітті нашої ери, в цей же час почали будуватися церкви і монастирі. Після падіння Константинополя в результаті Четвертого хрестового походу в 1204 році, герцогство Наксос заснувалося в Тере, і місто стало резиденцією одного з чотирьох католицьких єпископів герцогства. Назва Санторіні острів отримав завдяки хрестоносцям, які назвали острів на честь церкви Агіа Іріні (Санта Ірені).
У роки франкської влади (1207-1579) Санторіні відчуває повальну зайнятість місцевого населення вирощуванням винограду і бавовни, і в цей же час острів страждає від піратських набігів. Турецьке панування (1579-1821) привело до припинення нападів піратів і розвитку міжнародної торгівлі. У цей період місцеві жителі створюють тісні зв'язки з міжнародними гаванями і портами Східного Середземномор'я (Олександрія, Константинополь, Одеса). У 1821 році Санторіні бере участь в боротьбі за незалежність і в 1830 році входить до складу незалежної грецької держави.
До початку судноплавства в 20-м столітті, текстильна промисловість і виробництво вина були основними заняттями місцевих жителів. Розвиток науково-технічного прогресу мало все більший вплив на економіку острова. Після землетрусу 1956 була величезна втрата населення і економічних благ. До кінця 70-х років історія Санторіні абсолютно змінилася завдяки розвитку туризму, який приносив і приносить острову величезний прибуток.