Протягом тривалого часу гістологія була самостійною наукою - вона входила до складу анатомії тільки на початку XIX століття в зв'язку з розвитком мікроскопічної техніки і вдосконаленням оптичних систем мікроскопа гістологія придбала самостійні цілі і засоби дослідження.
Поява історичної гістології як науки тісно пов'язане з винаходом мікроскопа. Перший мікроскоп був сконструйований голландцем З. Янсен в 1590 році. У 1612 році мікроскоп виготовив Г. Галілей. Однак ці мікроскопи не були використані для гістологічних досліджень, внаслідок їх незначних збільшень об'єкта. У 1659 році англійський фізик Х. Гюйгенс сконструював мікроскоп, яким скористався його співвітчизник Р. Гук. У 1665 році Р. Гук застосував цей мікроскоп для вивчення тонкої будови пробки. У пробці він виявив відокремлені один від одного осередку на подобу бджолиних сот, які назвав клітинами (від грецького kutos - порожнина).
Природно, що Гук не бачив вміст клітини (власне клітку в сучасному розумінні), оскільки він досліджував мертву рослинну тканину (опробковевшей оболонки рослинних клітин), тим не менше цей термін зберігся до теперішнього часу. Дослідження Гука поклали початок мікроскопічному вивченню рослин. Відкриття клітини в рослинах спонукало інтерес до вивчення мікроскопічної будови органів тварин. Однак тут дослідники зіткнулися зі значними труднощами. По-перше, тварини клітини дрібні в порівнянні з рослинними, по-друге, в них відсутні щільні оболонки і вони погано відмежовані одна від одної і по-третє, вони м'які і з них важче виготовити тонкі зрізи. Тому необхідно було знайти можливість ущільнення матеріалу (фіксація), його забарвлення і виготовлення тонких зрізів.
Перші дослідження над тваринами об'єктами справив італійський дослідник М. Мальпігі. У період з 1676 по 1719 рр. А. Левенгук відкрив червоні кров'яні тільця, чоловічі статеві клітини і деяких найпростіших тварин. Дослідженнями Левенгука зацікавився Петро I. Проте немає точних відомостей про покупку мікроскопа Петром I за кордоном. У Росії мікроскопи почали виготовлятися з першої чверті XVIII століття. Однак вони не були використані для гістологічних досліджень. Вони колекціонувати в Кунсткамері. Перший вдосконалений мікроскоп був виготовлений російським механіком І.П. Кулібіни. Початок систематичного застосування мікроскопа в Росії було покладено М.В. Ломоносовим, який застосував його в хімічних дослідженнях.
До мікроскопічним дослідженням XVIII століття слід віднести роботи К.Ф. Вольфа, який досліджуючи розвиток кишечника зародка птиці. виступив проти пануючих в той час метафізітіческіх поглядів про розвиток як зростанні вже готового організму, закладеного в статевій клітині. М.М. Тереховський, вивчаючи розвиток інфузорій, спростував уявлення про зародження їх з пилу і бруду. Великий внесок у розвиток гістології внесли російські вчені А.М. Шумлянський (мікроскопічну будову нирок), Д.С. Самойлович (вивчення чумної інфекції) і ін.
У першій половині XIX століття почалося вивчення внутрішнього вмісту клітини (слизового соку).
У 1831 році в клітці виявлено ядро (Р. Броун).
У 1840 році для позначення внутрішнього вмісту клітини введений термін протоплазма (Ян. Пуркіне).
У 1838 році з'явилася робота німецького ботаніка М. Шлейдена, в якій була висловлена думка про те, що рослинний організм є агрегат клітин.
У 1839 році німецький зоолог Т. Шванн поширив уявлення Шлейдена на тварин. У роботі «Мікроскопічна дослідження про подібність в структурі і зростанні тварин і рослин» він сформулював клітинну теорію, яка стверджує загальність клітинної будови тварин і рослин.
Основними положеннями клітинної теорії були наступні: всі тканини рослин і тварин складаються з клітин, всі клітини утворюються єдиним способом і організм є сумою клітин з точки зору будови і функції. Відкриття клітинної теорії було дуже високо оцінений Ф. Енгельсом. Він зарахував її до трьох великих відкриттів XIX століття. Клітинна теорія була поставлена поруч з законом перетворення енергії і еволюційним вченням Ч. Дарвіна.
Однак клітинна теорія Шлейдена-Шванна мала ряд недоліків: клітина багатоклітинних організмів вважалася самостійною живою одиницею, клітина розглядалася абстрактно, поза зв'язком з організмом, визнавалося можливість виникнення клітини з неклеточного речовини і вважалося, що без клітки немає життя. Ідею про автономність клітини розвивав німецький патолог Р. Вірхов. Він пояснював, хвороба організму порушеннями в окремих клітках. Цим було покладено початок целлюлярной патології, яка представляла організм як просту суму кліток. Ідеї Вирхова проникли і в фізіологію. німецький фізіолог
М. Ферворн є засновником целлюлярной фізіології. Ідея якої полягала в тому, що всі фізіологічні явища в багатоклітинних організмі визначаються процесами, які відбуваються в окремих клітинах. Таке механістичне уявлення про клітці викликало негативне ставлення до клітинної теорії в цілому. Противники клітинної теорії не брали до уваги, що багатоклітинні організми являють собою живе тіло, що знаходиться в безперервному розвитку, де клітина має супідрядне положення. Це властивість не дозволяє розглядати клітину як самостійну одиницю.
Таким чином, розвиток зарубіжної гістології в XIX і початку XX століття привело до механістичного поданням про клітинному будову організму.
Першими гістології в Росії були Н.М. Якубович та Ф.В. Овсянников. Роботи цих учених по мікроскопічній будові мозку і нервів поклали початок успішному розвитку гістології.
Подальший розвиток гістології в Росії пов'язано з іменами А.І. Бабухіна, К.А. Арнштейн, П.І. Перемежко, М.Д. Лавдовскій і ін. Праці А.І. Бабухіна з порівняльного вивчення сітківки ока і розвитку електричного органу у риб зберегли своє значення і в даний час. М.Д. Лавдовскій разом з Ф.В. Овсянниковим створили перше російське керівництво по гістології.
К.А. Арнштейн, запропонувавши метод метиленової сині, провів серію робіт з вивчення закінчень нервових волокон в різних тканинах. Отже, заснована спочатку на описовому, порівняльному і частково на експериментальному методах вивчення, сучасна гістологія широко використовує еволюційний, екологічна, генетична і вікової методи гістології.