25.11. Інсулін - гіпоглікемічний гормон
В кінці XIX століття було виявлено, що у собак після хірургічного видалення підшлункової залози розвивається стан, близький до цукрового діабету у людини (гл. 24). У цих тварин, як і у людей хворих на діабет, рівень глюкози в крові підвищений, тобто має місце гіперглікемія. Глюкоза при цьому виділяється з сечею у великій кількості, надаючи їй солодкий смак, тобто має місце глюкозурія. (Свого часу цукровий та нецукровий діабет розрізняли за смаком сечі, так як інша ознака, а саме виділення великих обсягів сечі властивий обом станам.) Спроби лікувати собак з видаленою підшлунковою залозою шляхом згодовування їм необробленої тканини підшлункової залози, отриманої від здорових тварин, які не привели до успіху, однак ін'єкція екстрактів нормальної підшлункової залози прооперованим собакам послаблювала прояв у них симптомів діабету. Після багатьох безуспішних спроб в 1922 р все ж вдалося виділити в чистому вигляді активний фактор, присутній в екстракті підшлункової залози. Він був названий інсуліном (т. Е. «Острівцевих речовиною»), оскільки на той час вже було відомо, що саме островковая тканина служить джерелом гормону.
Мал. 25-16. Амінокислотні послідовності А- і В-ланцюгів інсуліну великої рогатої худоби.
Мал. 25-17. Освіта інсуліну. Вихідним попередником інсуліну є препроинсулин (повна структура показана внизу), який після ферментативного відщеплення з N-кінця 23 амінокислотних залишків перетворюється в проінсулін. Проинсулин в свою чергу піддається дії пептідаз в двох місцях, показаних стрілками, і перетворюється в інсулін (виділено червоним кольором). Далі з кожного кінця вирізаного проміжного пептиду відщеплюється по дипептиду, після чого залишається С-пептид, що містить 30 амінокислотних залишків.
Незабаром інсулін почали застосовувати для лікування людей, які страждають на діабет, і з тих пір став одним з найважливіших терапевтичних засобів, відомих медицині; він врятував або продовжив життя величезній кількості людей.
Інсулін є невеликим білок з мовляв. масою 5700, що складається з двох поліпептидних ланцюгів, А і В, з'єднаних один з одним двома дисульфідними містками (рис. 25-16). Нагадаємо, що інсулін - це перший білок, для якого була встановлена амінокислотна послідовність (розд. 6.8). Який використовується в медицині препарат інсуліну виділяють з тканини підшлункової залоз тварин, забитих на бойнях.
Інсулін синтезується або клітинами підшлункової залози у вигляді неактивного попередника. Безпосереднім попередником інсуліну є проінсулін - одноланцюговий поліпептид, що містить в залежності від виду тварини від 78 до 86 амінокислотних залишків (рис. 25-17). Проинсулин з підшлункової залози великої рогатої худоби складається з 81 залишку і має три межцепочечних дисульфідних містка. Він накопичується в гранулах всередині В-клітин острівцевих тканини і зберігається в них до тих пір, поки клітини не отримають сигнал про необхідність його виділення. У цей момент проінсулін перетворюється в активний інсулін під дією специфічних пептидаз, які розщеплюють дві пептидні зв'язку в ланцюзі проінсуліну, вирізаючи з неї середній фрагмент. Далі в результаті дії пептідази з обох кінців цього фрагмента отщепляются по два амінокислотних залишку (рис. 25-17) і утворюється С-пептид. Два кінцевих фрагмента вихідної ланцюга проінсуліну стають відповідно А- і В-ланцюгами інсуліну, які утримуються разом за допомогою дисульфідних містків.
Проинсулин в свою чергу також утворюється зі свого попередника, а саме з препроінсуліну, який в порівнянні з проинсулином містить додатково 23 амінокислотних залишку на N-кінці (рис. 25-17). При утворенні проінсуліну ця N-кінцева послідовність відщеплюється спеціальної пептидаз. Це генетично детермінована лідерних, або сигнальна, послідовність, завдяки якій новосинтезовані проінсулін потрапляє в призначене йому місце в клітці, а саме в секреторні гранули. Як ми побачимо в гл. 29, такі сигнальні послідовності включаються в багато білки під час їх синтезу.