Гормони: ЗАГАЛЬНІ УЯВЛЕННЯ, МЕХАНІЗМ ДІЇ.
Гормони - це хімічні речовини, які секретуються кров або лімфу залозистими клітинами і регулюють обмін речовин і розвиток організму
За хімічною будовою гормони поділяються на:
білково-пептидні (гормони гіпофіза, гіпоталамуса, підшлункової паращитовидних залоз, кальцитонін щитовидної залози);
похідні амінокислот (адреналін, іодтіроніни, мелатонін);
стероїди (статеві гормони, кортикостероїди, 1,25-дігідроксіхолекальціферол).
Гормони мають високу біологічну активність (їх концентрація в позаклітинній рідині дуже низька: від 10 15 до моль / л.
При стимуляції секреції рівень гормону може зростати в десятки разів, після закінчення дії концентрація гормону швидко повертається до вихідної. Час життя в крові для білково пептидних гормонів - кілька хвилин, для стероїдів - годинник, для іодтіронінов - добу.
(Не всі тканини однаково реагують на дію гормонів.) Найбільш чутливі до гормонів тканини - мішені, які містять найбільшу кількість рецепторів до даного гормону. Рецептори, як правило, є гликопротеидами і служать для впізнавання, зв'язування гормону і передачі сигналу від нього в клітку .водорастворімие гормони (до них відносяться білково пептидні і похідні амінокислот) не здатні подолати ліпідний шар плазматичноїмембрани, тому їх рецептори розташовані на поверхні клітин мішеней. Рецептори гормонів. які можуть проникати через плазматичну мембрану (стероїди, іодтіроніни), знаходяться всередині клітини.
(В залежності від розташування рецепторів) Розрізняють 3 механізму дії гормонів:
1) мембранний, або локальний (підручник),
2) цитозольний, або прямий (для гормонів здатних проникати через плазматичну мембрану. (Підручник))
3) мембранно-внутрішньоклітинний. або непрямий. Він притаманний гормонам, які самі не перетинають мембрану клітини і тому реалізують свої ефекти через освіту внутрішньоклітинного посередника (який також називається вторинним посередником.) Вторинні посередники утворюються в результаті взаємодії гормону з рецептором.
Функцію вторинних посередників виконують такі речовини:
циклічні нуклеотиди (цАМФ і дуже рідко - цГМФ)
посередники ліпідної природи (інозитол трифосфат, ДАГ)
цАМФ ЯК ВТОРМЧНИЙ ПОСРЕДНИК, АБО ДІЮ ГОРМОНІВ ЧЕРЕЗ Аденилатциклаза.
Дія гормону починається з його зв'язування зі своїм специфічним рецептором, розташованим на клітинній мембрані.
Виділяють два основних типи рецепторів: Rs (стимулюючий) і Ri (інгібуючий) .взаімодействіе гормону з Rs призводить до активації АЦ і підвищенню рівня цАМФ, а зв'язування гормону з Ri супроводжується зниження рівня цАМФ внаслідок пригнічення АЦ.
Прикладом Rs можуть служити бета-1 і бета-2 адренорецептори, а Ri - льфа-2 адренорецептори.
Ланкою, що з'єднує рецептор заденілатциклази, є G- або N-білки. Буквальне відображає їх здатність зв'язувати гуанілова нуклеотиди, ГТФ та ГДФ (N - від «нуклеотид». G - від латинського написання гуаніну). Розрізняють декілька типів G - білків, але краще за інших охарактеризовані Gs і G1, які відповідно стимулюють або інгібують АЦ. Все G білки складаються з 3х різних суб одиниць - альфа, бета, гамма.
У неактивному стані G білок, а точніше його альфа суб »одиниця, пов'язана з ГД
при зв'язуванні гормону з рецептором ГДФ заміщується на ГТФ, що призводить до дисоціації альфа - субедініцу від бета - гамма - димеру .в результаті конформаційних змін комплекс альфа - субедініцу ГТФ зв'язується з АЦ і відповідним чином змінює її активність. альфа - суб »одиниця G - білка так само володіє ГТФазной активністю тобто здатність розщеплювати ГТФ на ГДФ і ФН. цей процес супроводжується дисоціацією альфа суб »одиниці від АЦ і поверненням її до бета - гамма - димеру. тобто припиненням передачі гормонального сигналу в клітину аж до взаємодії рецептора з новою молекулою гормону. При деяких захворюваннях спостерігається порушення функціонування G - білків. коклюшний токсин перешкоджає заміщення ГДФ на ГТФ. тобто блокує передачу сигналу на АЦ і утворенням цАМФ; холерний токсин інгібує ГТФазную активність G - білка, підтримуючи тим самим високий рівень цАМФ навіть у відсутності гормону. Етанол і кокаїн викликають порушення в кількості і функціонуванні G білків. При деяких пухлинах зустрічаються мутації на ділянках, відповідальних за ГТФазную активність, що проявляється постійної активацією АЦ. Дефіцит G1 спостерігається при експериментальному цукровому діабеті. При серцевої недостатності виявлено зменшення Gs білків і збільшення G1-білків. Глюкокортикоїди здатні підвищувати синтез Gs-білка, а значить, і рівень цАМФ.
При отриманні стимулюючого сигналу АЦ напрацьовує цАМФ, який активує цАМФ - залежну протеинкиназу (ПК А). Неактивна протеинкиназа ПК А складається з двох каталітичних (С) і двох регуляторних (R) суб одиниць. Зв'язування цАМФ з регуляторними суб одиницями призводить до утворення активного димера, що складається з каталітичних суб одиниць. Активна ПК А фосфорилирует певні білки по залишках серину або треоніну, значно змінюючи їх активність. Таким чином реалізується дію гормону на клітину. Цими білками можуть бути, на приклад, тканинна ліпаза, або кіназа фосфорілази В, що підвищують при цьому свою активність при фосфорилировании.
При припиненні дії гормону на клітину і дисоціації його від рецептора G-білок розщеплює ГТФ і вже не активує АЦ. Наявний в річки цАМФ під дією фосфодіестерази цАМФ розпадається до функціонально неактивного АМФ. Деякі препарати, в першу чергу метиловані похідні ксантину, наприклад, кофеїн, теофілін, теобромін, інгібують ФДЕ, збільшую рівень цАМФ, тим самим відтворюючи і посилюючи дію гормонів. Фосфопротеіни дефосфорилюється під дією фосфопротеінфосфатаз, переходячи в вихідне
Іншим представником циклічних нуклеотидів є цГМФ.
Освіта його - по учебніку.В даний час доведено, що роль вторинного посередника цГМФ грає тільки для передсердних натрійуретичний пептид. Активація цГМФ-залежності ПК (ПК Г) призводить до фосфорилювання легкого ланцюга міоаніна, розслаблення гладких м'язів судин і їх розширення.
ІОНИ Са ЯК ВТОРИННИЙ ПОСРЕДНИК ГОРМОНІВ.
Концентрація іонів Са поза клітиною - 10 моль, а в клітці - 10 моль. Незважаючи на цей десятитисячний концентраційний градієнт, рівень Са в клітині поддержіваеться на певному рівні завдяки наступним механізмам. 1) У спокої іони Са можуть надходити в клітку пасивної дифузії по градієнту концентраціі.2) При зміні електричного потенціалу клітини, при дії деяких гормонів відкриваються ссответственно потенціал-залежні і рецептор-залежні кальцієві канали (н-р, в серці є тільки потенціал- залежні канали, а в тромбоцитах - тільки рецептор залежні). 3) Ряд гормонів може підвищувати активність Na / Ca - обмінника, який може працювати в обох напрямках, обмінюючи на 3 іона Na 1 іон Са. 4) Меанізмом забезпечує виведенеіе Са з ціозоля в обмін на 2 протона, являеться Са - АТФааа. Вона знаходитися в цитоплазматичної мембрані, а так само в мембрані ЕПР і мітіхондоіі. Т.ч. цей насос відкачує іони Са або в позаклітинне рідина, або у внутрішньоклітинні депо Са, якими являються цистерни ендоплазматичної і МХ.
Механізм дії гормонів через іони Са можна представити таким чином. Взаємодія гормону зі своїм рецептором призводить до підвищення концентрації іонів Са в цитоплазмі і зв'язування їх з кальмодулином (КМ). Кальмодулін - це ніакомолекулярний регуляторний білок, який зв'язує 4 іона Са і переходить при цьому в активний стан. Са-КМ підвищує активність багатьох процесів.
Підвищення рівня іонів Са в клітині може відбуватися і при його вивільненні з внутрішньоклітинних депо під дією вторинних посередників ліпідної природи. В цьому випадку іони Са виступають вже в ролі третинного посередника.
ВТОРИННІ ПОСЕРЕДНИКИ ліпідного ПРИРОДИ (ДАГ І ИФЗ).
Попередником їх є фосфатидилинозитол (ФМ), що знаходиться у внутрішньому шарі мембрани цитоплазми. Попередньо фосфатидилинозитол фосфоріліруеться специфічної протеїнкіназою спочатку до фосфатидилинозитол-4-фосфату і далі-до фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата. У другому 2-му положенні цих фосфатидилинозитол перебувати арахідонової кислоти.
Схема освіти ліпідних посередників виглядає наступним чином:
Гормон зв'язується з рецептором, сигнал якого активує фосфоліпазу С. Вона гидролизует фосфатіділінозітолдіфосфат на інозітолтріфосфат (ІФЗ) і диацилглицерол (ДАГ), які і є гормональними посередниками ліпідної природи. Гідрофільний ІФЗ легко перемещаеться по цитоплазмі, связиваеться зі спецефічними рецепторами на поверхні внутреклеточного депо Са, іони Са при цьому виходять в цитоплазму і активують КМ-залежні ферменти. (В тому числі ПК С. В даному випадку іони Са можна розглядати вже як третинний посередник тих гормонів, які викликають утворення ІФЗ і ДАГ)
Ліпофільний ДАГ активує ПК С (змінюючи її чутливість до іонів Са і фосфатидилсерину). ПК З фосфорилирует ключові білки: рецептори, іонні канали, ферменти в цитоплазмі і ядрі, відповідаючи, таким чином, за регуляцію ряду клітинних функцій: зростання, розподіл, дефференціровка, експресія генів, метаболізм, секреція та ін.
Через (Са-фосфолипид-сигнальну систему) діють деякі ростові фактори і онкогени, нейромедіатори і багато гормонів. Н-р, вазопресин, взаємодіє з V1-рецепторами в печінці і галдкомишечних клітинах кровоносних судин. Адреналін, зв'язуючись з альфа-1-адренорецепторами, також викликає утворення ліпідних посередників.
Гормони МОЗГОВОГО ВЕЩЕСТВА НАДНИРНИКІВ.
Представлені адреналіном і норадреналіном. Вони діють через альфа-1 і альфа-2, бета-1 і бета-2-адренорецептори. Адреналін зв'язується з усіма типами рецепторів, норадреналін в фізіологічних концентраціях зв'язується головним чином з альфа-рецепторами. Вплив адреналіну на тканини-мішені залежить від того якого типу рецептор в них переважає. Зв'язування гормону з бета-1-рецептором (а він ставитися до Rs) підвищує рівень цАМФ, при цьому в жировій тканині Активуєте ліполіз, а в міокарді фосфоріліруеться і відкриваються кальцієві канали, за якими Са надходить в клітку і сприяє увелечении як амплітуди, так і сили скорочень. При зв'язуванні адреналіну з бета-2-рецепторами (теж Rs) расслабляються гладкі м'язи бронхів, кровоносних судин, сечостатевої системи і шлунково-кишкового тракту; повишаються глюконеогенез в печінці і глікогеноліз в печінці м'язах. Зв'язування адреналіну з альфа-2-рецепторів (це R1) викликає розслаблення гладких м'язів шлунково-кишкового тракту, скорочення гладких м'язів деяких судин, а також інгібування ліполізу в адипоцитах, гальмування секреції інсуліну і реніну. Нарешті дію катехоламінів через альфа-1-рецептори викликає утворення ліпідних посередників з відповідною активацією глікогенолізу і скорочення гладких м'язів кровоносних судин і сечостатевої системи.
Са як вторинний гормональний посередник.
Механізм реалізації гормонами своїх ефектів через посередників іонів Са представляється в такий спосіб: гормон взаємодіє зі своїм рецептором, що утворився гормон-рецепторний комплекс через N-білок або без нього (це питання вивчено недостатньо) відкриває рецептор-залежні Са-канали. Са згідно градієнта концентрації устремляеться всередину клітини. У цитоплазмі іони Са связиваються з кальмодулином, низькомолекулярних білком, що має два центри зв'язування Са з високою спорідненістю. Утворений комплекс Са / КМ здатний змінювати активність цілого ряду ферментів: Са / КМ - залежної протеїнкінази, ФДЕ-I, що каталізує гідроліз 3,5 - АМФ до 5 -АМФ, рстворімой гуанілатциклази, що каталізує утворення цГМФ з ГТФ і т.д.