гомогентізіновая кислота
Хворі з Алкаптонурія можуть виділяти з сечею до 0 5 г гомогентизиновой кислоти в день. Характерною ознакою є чорне забарвлення, що купується сечею при стоянні внаслідок окислення гомогентизиновой кислоти киснем повітря. [31]
Алкаптонурия характеризується екскрецією з сечею великої кількості (до 0 5 г на добу) гомогентизиновой кислоти, розвиваються охроноз, відкладення пігменту в тканинах. Метаболічний дефект при алкаптонуріі пов'язаний з природженою відсутністю в печінці та нирках оксидази гомогентизиновой кислоти. [32]
Розпад тирозину починається з трансаминирования, що приводить до утворення і-оксіфенілпіровіноградной кислоти. Остання при дії ферменту оксидази і-оксіфенілпіровіноградной кислоти (медьсодержащий білок) каталізує перетворення свого субстрату в гомогентизинової кислоту. причому реакція ця включає в себе декарбоксилирование, окислення, гідроксилювання ароматичного ядра і міграцію бічного ланцюга. Оксидаза гомогентизиновой кислоти - фермент, який потребує іони двовалентного заліза, каталізує утворення з гомогентизиновой кислоти малеілаце-тоуксусной кислоти. Остання перетворюється в відповідне транссоедіненіе - фумарілацетоуксусную кислоту, розщеплення якої призводить до утворення, по-перше, фумарової кислоти, яка піддається подальшим перетворенням за участю ферментів циклу ТКК, і, по-друге, ацето-оцтової кислоти, яка може або увійти також в цикл ТКК (в формі аце-тил - КоА), або перетворитися в жирні кислоти. [33]
Виявилося, що вихідними продуктами для освіти гомогентизиновой кислоти є дві амінокислоти-тирозин і фенілаланін. Якщо хворим Алкаптонурія ввести тирозин або фенілаланін під шкіру або з їжею, то ці амінокислоти виділяються з сечею переважно у вигляді гомогентизиновой кислоти. [34]
Фермент, який бере участь в цьому процесі, знайдений в печінці та нирках, а також у одного штаму Pseudomonas; для його дії необхідна присутність іонів Fe; іони Fe неактивні. Аскорбінова кислота і глутатіон активують систему - возможТГО шляхом ін лпхраненія Fe і сульфгідрильних груп від окислення, а, а - ДИПІРИДИЛУ гальмує окислення гомогентизиновой кислоти. цілком ймовірно, в результаті зв'язування заліза. При дії цієї вельми своєрідною ферментної системи споживається один моль кисню і утворюється малеілацетоуксусная кислота. [35]
Розпад тирозину починається з трансаминирования, що приводить до утворення і-оксіфенілпіровіноградной кислоти. Остання при дії ферменту оксидази і-оксіфенілпіровіноградной кислоти (медьсодержащий білок) каталізує перетворення свого субстрату в гомогентизинової кислоту, причому реакція ця включає в себе декарбоксилирование, окислення, гідроксилювання ароматичного ядра і міграцію бічного ланцюга. Оксидаза гомогентизиновой кислоти - фермент, який потребує іони двовалентного заліза, каталізує утворення з гомогентизиновой кислоти малеілаце-тоуксусной кислоти. Остання перетворюється в відповідне транссоедіненіе - фумарілацетоуксусную кислоту, розщеплення якої призводить до утворення, по-перше, фумарової кислоти, яка піддається подальшим перетворенням за участю ферментів циклу ТКК, і, по-друге, ацето-оцтової кислоти, яка може або увійти також в цикл ТКК (в формі аце-тил - КоА), або перетворитися в жирні кислоти. [36]
Алкаптонурия характеризується виділенням гомогентизиновой кислоти з сечею. Така сеча на повітрі швидко темніє в результаті окислення гомогентизиновой кислоти, що приводить до утворення темного пігменту алкаптона. Захворювання викликається природженою відсутністю оксидази гомогентизиновой кислоти. У молодому віці у хворих Алкаптонурія не спостерігається ніяких інших симптомів, крім потемніння сечі. Пізніше відзначається пігментація сполучної тканини, часто супроводжується розвитком артриту. [37]
Перші аргументи на користь гіпотези, згідно з якою фенотипічні вираз генних мутацій обумовлено змінами певних білків-ферментів, були отримані в 1908 р Герродом, вивчав різні вроджені захворювання людини (так звані вроджені порушення обміну), зокрема Алкаптонурія. Це захворювання успадковується як простий рецесивний менделирующий ознака. При алкаптонуріі клітини організму втрачають здатність окисляти гомогентизинової кислоту - продукт метаболізму фенілаланіну (див. Гл. [40]
Як вже зазначалося вище, фенілаланін і тирозин є кетогенная кислотами. В результаті застосування мічених атомів встановлено, що атоми вуглецю в а - і (3-положеннях тирозину є тими атомами, які виникають в ацето-оцтової кислоти, відповідно до наведеної вище схемою. Таким чином, при алкапто-Нурии нормальний механізм розпаду тирозину переривається на стадії гомогентизиновой кислоти. [41]
У 1902 р англійський лікар А. Е. Гаррод (1857 - 1936) досліджував хворих, у яких сеча темніла при стоянні на повітрі, і виявив, що зміна кольору викликано присутністю в сечі гомогентізіно-вої кислоти, або 2 5-діоксіфенілуксусной кислоти. Пізніше було встановлено, що це результат генетичної мутації: фермент, який перетворює гомогентизинової кислоту в тілі здорової людини в інші речовини, у хворих або не синтезується зовсім або, можливо, синтезується в зміненій формі, що не володіє каталітичної активністю. У 1949 р була відкрита причина інший генетичної хвороби - серповидноклітинної анемії, яка обумовлена присутністю в організмі мутантного гена, детермінують синтез аномальної поліпептидного ланцюга гемоглобіну. В р-ланцюга молекули гемоглобіну у хворих серповидноклеточной анемією відбувається заміна одного амінокислотного залишку глутамінової кислоти на валін, що вже було описано в розд. Оскільки поява аномальних молекул гемоглобіну тягне за собою хвороба, серповидноклітинна анемія була названа молекулярної хворобою. З 1949 р виявлені сотні молекулярних хвороб. Для багатьох з них встановлена природа генної мутації і відповідну зміну в структурі молекули білка, залежного від мутованого гена. Для ряду таких хвороб виявлення порушення на молекулярному рівні дозволило практично повністю пояснити симптоми захворювання. [42]
Розпад тирозину починається з трансаминирования, що приводить до утворення і-оксіфенілпіровіноградной кислоти. Остання при дії ферменту оксидази і-оксіфенілпіровіноградной кислоти (медьсодержащий білок) каталізує перетворення свого субстрату в гомогентизинової кислоту, причому реакція ця включає в себе декарбоксилирование, окислення, гідроксилювання ароматичного ядра і міграцію бічного ланцюга. Оксидаза гомогентизиновой кислоти - фермент, який потребує іони двовалентного заліза, каталізує утворення з гомогентизиновой кислоти малеілаце-тоуксусной кислоти. Остання перетворюється в відповідне транссоедіненіе - фумарілацетоуксусную кислоту, розщеплення якої призводить до утворення, по-перше, фумарової кислоти, яка піддається подальшим перетворенням за участю ферментів циклу ТКК, і, по-друге, ацето-оцтової кислоти, яка може або увійти також в цикл ТКК (в формі аце-тил - КоА), або перетворитися в жирні кислоти. [43]
Розпад тирозину точно так же, як і розпад деяких інших амінокислот, починається з трансаминирования, що приводить в даному випадків до утворення тг-оксіфенілпіровіноградной кислоти. Цей проміжний продукт піддається далі дуже цікавим (і в сенсі механізму загадковим) перетворенням. Мабуть, лише один-єдиний фермент - оксидаза п-оксіфенілпіровіноградной кислоти (медьсодержащий білок) - каталізує перетворення свого субстрату в гомогентизинової кислоту. причому реакція ця включає в себе декарбоксилирование, окислення, гідроксилювання ароматичного ядра і міграцію бічного ланцюга. Для реакції необхідна аскорбінова кислота, функція якої залишається нез'ясованою. Оксидаза гомогентизиновой кислоти - фермент, який потребує іони двовалентного заліза - каталізує утворення з гомогентизиновой кислоти малеілацетоуксусной кислоти. Розщеплення фумарілацетоуксусной кислоти призводить до утворення, по-перше, Фума-ровой кислоти, яка піддається подальшим перетворенням за участю ферментів циклу лимонної кислоти, і, по-друге, ацетоуксусной кислоти, яка може або увійти в цикл лимонної кислоти (у формі аце-тил - SKoA), або перетворитися в жирні кислоти. [44]
Алкаптонурия характеризується екскрецією з сечею великої кількості (до 0 5 г / сут) гомогентизиновой кислоти, окислення якої киснем повітря надає сечі темне забарвлення. В деяких випадках розвиваються охроноз, спостерігаються відкладення пігменту в тканинах і потемніння носа, вух і склери. Ця хвороба відома з Девно часів, проте тільки в 1962 р були отримані докази, що метаболічний дефект при алкаптонуріі пов'язаний з природженою відсутністю в печінці та нирках оксидази гомогентизиновой кислоти. [45]
Сторінки: 1 2 3 4