Генетика розвитку: вплив генів і навколишнього середовища
Розвиток визначається дією генів. взаємодіючих з клітинним і середовищним оточенням. Залучені продукти гена включають регулятори транскрипції, фактори дифузії, які взаємодіють з клітинами і що направляють їх за специфічними шляхами розвитку до рецепторів для таких чинників, структурних білків, внутрішньоклітинним сигнальним молекулам і багато чому іншому.
Тому не дивно, що найбільш численні порушення розвитку, що зустрічаються у людей, викликані геномних, хромосомними або генними мутаціями. Проте навіть якщо геном явно служить первинним джерелом інформації, яка регулює і визначає розвиток людини, роль генів у розвитку часто помилково вважають основною. Фактично геном не має подібності з планом архітектора, точно визначає, які матеріали повинні бути використані і як вони повинні бути зібрані; це не буквальне опис підсумкової форми, що використовується всіма ембріональними і плодовими структурами.
Швидше за геном визначає набір взаємодіючих білків і некодирующей РНК, який вказує напрямок процесів росту, міграції, диференціювання та апоптозу, в кінці кінців з високим ступенем ймовірності призводять до розвитку нормальних зрілих структур. Таким чином, наприклад, немає генетичних інструкцій, які вказують, що фаланга пальця прийме форму годинникового скельця або що очей буде сферичним. Ці форми виникають як мається на увазі наслідки процесів розвитку, тим самим генеруючи структурно правильні клітини, тканини і органи.
Хоча первинні регулятори розвитку - гени, інші процеси також повинні зіграти свою роль. Розвиток, регульоване, але не детерміноване геномом, підкреслює істотну роль ймовірності в нормальному розвитку. Наприклад, у мишей мутація в гені формин викликає аплазию нирок тільки у 20% носіїв мутації, навіть якщо мутація передається інбредних тварин.
Вважають, що інбредні миші генетично ідентичні за всіма локусами в їх геномах, тому 20% пенетрантность одиничної мутації в гені формин не може пояснюватися іншими модифікують генами у мишей, уражених ниркової агенезией, в порівнянні з неураженими мишами. Найбільш правдоподібне пояснення цьому феномену - те, що мутація формин зміщує баланс деякого еволюційного процесу, збільшуючи ймовірність перевищення порога одного з факторів ниркової аплазії.
Таким чином, носійство мутації формин не завжди призводить до аплазії нирок, і ні інша частина генома, ні різні негенетичні чинники не відповідальні за розвиток дефекту у невеликої частини тварин. Імовірнісні процеси забезпечують багате джерело індивідуальних відмінностей, що не завжди веде до нормального розвитку. Таким чином, у розвитку нерідко буває, що «буває все».
Фактори навколишнього середовища і їх вплив на розвиток
Локальна середу. в якій знаходиться клітина або тканина, грає центральну роль в забезпеченні нормального контексту розвитку. Не дивно, що ліки або інші агенти, проникаючі з навколишнього середовища, можуть виявитися тератогенами, оскільки вони часто створюють перешкоди, зв'язуючись з молекулами, які беруть участь у дії генів. Ідентифікація механізму тератогенеза має очевидний сенс не тільки для клінічної медицини і охорони здоров'я, але також для фундаментальної науки; розуміння того, як тератогени викликають вроджені дефекти, може дати розуміння порушень основних шляхів розвитку, що призводять до пороку.
Оскільки молекулярні і клітинні шляху. використовувані в ході розвитку, часто унікальні і не використовуються після дозрівання, тератогени, що викликають важкі вроджені вади, можуть не мати побічних ефектів у дорослих людей, оскільки згадані шляхи більше не функціонують або мають інші цілі в дорослому стані. Характерний приклад - ретіноідной синдром плода, що спостерігається у жінок, які отримували протягом вагітності ліки ізотретиноїн. Изотретиноин - пероральний ретиноид, призначений для системного лікування фурункульозу.
Він викликає важкі вроджені вади. якщо застосовується під час вагітності, оскільки імітує дію ендогенної ретиноєвої кислоти, речовини, розосередженого в тканинах плода і взаємодіє з клітинами, змушуючи їх слідувати по конкретному шляху розвитку.
Інші тератогени часто викликають дуже специфічні набори вроджених вад, ризик яких критично залежить від гестаційного віку на момент впливу, чутливості різних тканин до тератогенні і тривалості впливу тератоген в ході вагітності. Один з класичних прикладів - талідомідний синдром. Талідомід - заспокійливий препарат, який широко використовується в п'ятдесяті роки XX в. згодом розпізнано як тератоген.
Він викликає високу зустрічальність деформацій кінцівок у ембріонів. які зазнали впливу між 4-й і 8-й тижні гестації, через вплив на васкуляризацію розвивається кінцівки. Інший приклад - алкогольний синдром плода. Алкоголь викликає конкретний набір вроджених вад, включаючи в першу чергу ЦНС, оскільки він порівняно більш токсичний для розвиваються мозкових і пов'язаних черепно-лицевих структур, ніж для інших тканин.
Деякі тератогени. наприклад рентгенівське випромінювання, також є мутагенами. Фундаментальна відмінність між тератогенами і мутагенами - то, що мутагени викликають порушення, створюючи успадковані зміни в генетичному матеріалі, тоді як тератогени діють безпосередньо і одноразово на розвиток тканин ембріона. Таким чином, вплив на плід мутагена може викликати підвищений ризик вроджених дефектів або інших хвороб (наприклад, пухлин) протягом усього життя людини і навіть у його потомства, а вплив тератогенів збільшує ризик вроджених дефектів у даній, але не в наступних вагітностях.