Короткий опис
Фенілкетонурія (ФКУ, фенилпировиноградная олігофренія) - спадкове захворювання обміну речовин, обумовлене дефіцитом одного з ферментів обміну фенілаланіну, що супроводжується порушенням гидроксилирования амінокислоти фенілаланіну в тирозин. В результаті в організмі хворої дитини відбувається поступове накопичення фенілаланіну і його метаболітів, що надають токсичну дію на центральну нервову систему з подальшою затримкою психічного розвитку. Хвороба вперше описана в 1934 р А. Фелінга.
Генетичні аспекти. ФКУ розвивається при дефектах генів наступних ферментів • ГТФ ціклогідролаза 1 (233910, GCH1, 600225, 14q22.1-q22.2) • Фенілаланін гідроксилаза (261600, PAH, PKU1, 12q24.1) • Дігідробіоптерідін редуктаза (261630, QDPR, DHPR, 4p15.31) • Дігідробіоптерін синтетаза (261640, PTS, 11q22.3-q23.3).
Патоморфологія - виявлені зміни в структурі мієлінових волокон у нелікованих хворих.
Симптоми (ознаки)
Клінічна картина Діти з ФКУ народжуються без клінічних ознак хвороби. Однак фенілаланін, що надходить з перших днів життя з молоком матері або звичайною молочною сумішшю, сприяє прояву захворювання • Неврологічні і психічні розлади •• Розумова відсталість (олігофренія, ідіотія або імбецильність, глибока психічна інвалідність). При відсутності лікування коефіцієнт інтелектуального розвитку за кожні 10 тижнів знижується на 5 пунктів) •• Підвищена збудливість в дитинстві •• Специфічна хода •• Специфічні постава і поза при сидінні •• Незвичайне положення кінцівок (поза кравця) •• Стереотипні руху •• Підвищення сухожильних рефлексів •• Судоми •• Дефектне формування мієліну • Раннє закриття великого джерельця • Микроцефалия • Зміни шкіри •• Гіпопігментація •• Сухість •• Екзема •• Дерматит •• Склеродермия • Волосся гіпопігментіруется овани • Блювота в періоді новонародженості • Світлі райдужки, катаракта • Специфічний «мишачий» запах тіла і сечі.
діагностика
• Рентгенологічне дослідження: мозкові кальцифікати.
• Спеціальні дослідження: метод масового неонатального скринінгу - обов'язкове визначення вмісту фенілаланіну в зразках крові у всіх новонароджених, отриманих на 4-5 - й день життя в пологовому будинку.
• Молекулярна генетика: відомо понад 200 різних мутацій гена фенілаланінгідроксилази. Більшість з них зчеплене з певними гаплотипами поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів (RFLP) і числа танедемних повторів (VNTR). Один гаплотип може бути асоційований більш ніж з однією мутацією, отже, на підставі дослідження гаплотипу можна зробити певного висновку про локалізацію мутації. Головна мутація для слов'янських народів - R408W / HP2 / VNTR3. Дослідження, проведене в Татарстані, показало велика різниця в частоті цієї мутації серед хворих ФКУ російської (78%) і татарської (37%) національностей. Цікаво, що серед хворих на ФКУ татарської національності часто (40%) відзначають мутації, характерні для середземноморських, в т.ч. тюркських популяцій (R261Q і ін.), і не виявлено мутацій, характерних для східних народів.
Режим амбулаторний, госпіталізація показана для корекції дієти в разі нестабільної концентрації фенілаланіну плазми.
Генотерапія. З трьох основних заходів, необхідних для генотерапіі при фенілкетонурії, два виконані: отримана кДНК, що забезпечує експресію гідроксилази фенілаланіну людини, розроблена гідроксілазадефіцітная тваринна модель. Однак вектори для ефективної передачі гена in vivo вимагають подальшої розробки. Ретровірусних вектори, незважаючи на те, що досить ефективні in vitro, мають низьку ефективність передачі in vivo. Рекомбінантні аденовірусні вектори, хоча і повністю успішні на короткий час, не зберігаються в організмі більше декількох тижнів з - за імунної відповіді.
Перебіг і прогноз. Своєчасно розпочате дієтичне лікування дозволяє уникнути розвитку клінічних проявів класичної ФКУ. Необхідно проводити лікування до статевого дозрівання, а за індивідуальними показаннями і довше. Оскільки жінка, хвора на ФКУ, не може виносити здоровий плід, показано проведення спеціального лікування, розпочатого перед зачаттям і триваючого до моменту пологів з метою виключити ураження плода фенилаланином плазми крові матері.
Скорочення. ФКУ - фенілкетонурія.