Наука, що займається вивченням характеру реакцій організму на лікарські засоби в залежності від спадкових факторів, називається фармакогенетика.
Перш ніж ковтати таблетки, дізнайся про особливості своїх генів. Або точніше: перш ніж призначити ліки, дізнайся про особливості геному пацієнта. Звичайно, сьогодні такий підхід до призначення і прийому ліків поширюється лише на дуже обмежене коло препаратів (наприклад, для антикоагулянту - варфарину), та й практикується поки вкрай рідко, але не виключено, що в доступному для огляду майбутньому генетичне тестування стане звичним інструментом в роботі терапевта. Адже що добре для однієї людини, то може бути шкідливо для іншого. Цей принцип поширюється на багато сфер людського буття, застосуємо він і до прийому ліків. А ось відповідь на питання - приймати чи не приймати - криється в генах.
Про реалії та перспективи розвитку фармакогенетики ми розмовляємо з випускником кафедри генетики та селекції біолого-грунтового факультету СПбГУ, вченим-генетиком, науковим керівником компанії «ГЕН» Групи компаній Алкор Біо, к.б.н. Григорієм Дьоміним.
- Що таке фармакогенетика? Як вона виникла?
- Фармакогенетика - це наука, що з'явилася на стику двох наук - фармакології та медичної генетики в середині XX століття. Вже тоді було відзначено, що люди можуть володіти різною чутливістю до ліків. У одного пацієнта якесь певне ліки викликає сильну побічну реакцію, а в іншого - ні. З поліморфізмом гена цитохрому CYP2D6 пов'язані, наприклад, колапс і брадикардія при застосуванні бета-блокаторів.
Сьогодні з урахуванням знань про генах людини можна визначити індивідуальну чутливість до ліків і призначити адекватну дозу. Частина фармакогенетичних тестів з'явилася ще до повної розшифровки генома людини, оскільки вже були відомі дані про деякі генах. Але, без сумніву, найсильнішим поштовхом до розвитку даної галузі послужило закінчення проекту «Геном людини», і в даний час кількість тестів все збільшується.
- Що дає людству здійснення цього проекту?
- «Геном людини» - це глобальний міжнародний проект. Його історія досить драматична і нагадує детектив, навіть швидше жанр екшн, і пов'язано це з дослідженнями приватної компанії «Celera Genomics». Її засновник Крейг Вентер поставив амбітне завдання - розшифрувати геном людини. А результати даного дослідження передбачалося зробити власністю компанії і використовувати для комерціалізації. Але паралельно в змагання включився міжнародний консорціум за підтримки урядів ряду держав. У цій гонці взяли участь кілька десятків держав, таких як США, Японія, країни Західної і Східної Європи, брали участь і представники Росії. Всі вони опонували проекту приватної компанії, при цьому були використані різні технологічні методи. Але, як це не парадоксально, комерційна фірма виявилася більш успішною і перша заявила про розшифровку генома людини. Потім результати були отримані і міжнародній науковій спільноті. Що стосується права власності на ці розробки, то для того щоб зробити дані про геном людини відкритими і доступними міжнародному співтовариству, навіть знадобилося втручання президента США.
В результаті компанії «Celera Genomics» було заборонено використовувати результати своїх досліджень для комерційних цілей. Основна мета розшифровки генома людини - розуміння будови геному людського виду, це - базова інформація, біологічна основа виду, і з чисто етичних міркувань патентувати її не можна. Фірма була змушена піти на ці умови, хоча, звичайно, заробила собі ім'я.
- Геном однаковий у всіх людей?
- Скажімо так, люди є «братами» на 99,5%; відмінність між геномом людини і геномом людиноподібної мавпи - не більше двох відсотків.
Різниця приблизно в 0,5 відсотка характерно не тільки для представників різних народів, а й взагалі для всіх людей. Найбільші відмінності в геномі спостерігаються в колисці цивілізації, тобто між різними африканськими народами. В Африці є дуже давні народи, і вони досить сильно відрізняються своїм геномом.
Більшу частину цієї варіабельності визначає заміна одного нуклеотиду на інший. Таких замін - мільйони. Але загальна довжина нуклеотидноїпослідовності у всіх людей практично однакова. У геномі є ділянки, в яких зміни зустрічаються частіше, і такі, в яких це відбувається досить рідко. Деякі відрізки генома є досить постійними, починаючи від наших предків-ссавців і навіть більш ранніх тварин.
- Скільки генів в людському геномі?
- За останніми даними генів, що кодують білки, близько 21 тисячі. Вивчено функції більшості з них, і ці дослідження тривають. Зараз крім науки геноміки (дослідження генома людини) розвиваються вже і інші науки: метаболоміка - дослідження метаболізму, метаболічних шляхів у зв'язку з різними мутаціями в генах; протеоміка - дослідження різних варіацій білків. Від усіх цих досліджень фармакогенетика отримує інформаційну підживлення. Але роботи ще непочатий край, оскільки природа влаштована дуже складно.
- Які знання про геном людини використовуються в фармакогенетику?
- Фармакогенетика працює з генами. Визначення поняття «ген» до сих пір викликає деякі різночитання, але суть така: це якась функціональна одиниця в послідовності ДНК. Часто гени кодують якийсь білок. Ще до повної розшифровки генома була відома послідовність нуклеотидів деяких генів. Після розшифровки генома такої інформації стає все більше і більше. І що особливо важливо для фармакогенетики, ми все більше дізнаємося про індивідуальні відмінності в цих генах. Цим і займається фармакогенетика: виявленням зв'язку між такими відмінностями в генах і тим, як ліки перетворюється, діє в організмі. І таким чином ми отримуємо інструмент, що дозволяє в подальшому спрогнозувати ефект від прийому ліків для людей з тим чи іншим варіантом гена.
- Наскільки цей напрямок розроблено і застосовано на практиці?
- Оскільки фармакогенетика - наука молода, практичне застосування поки не широке. Молекулярно-генетичні тести, які впроваджуються в практику як в нашій країні, так і за кордоном, розробляються з урахуванням рекомендацій Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA, U.S. Food and Drug Administration, www.fda.gov). Це впливова організація, у неї є реєстр схвалених тестів, в тому числі і генетичних. І в цей реєстр на сьогоднішній день внесено близько декількох десятків генів і пов'язаних з ними ліків. Правда, лікарських препаратів значно більше, близько сотні, тому що різні ліки часто метаболізуються через одні й ті ж гени. В основному це ліки, які застосовуються при серцево-судинних захворюваннях, в онкології, є також деякі противірусні препарати. Мабуть, це основні сфери, в яких Фармакогенетичні тести вже розроблені.
- Що ви можете сказати про розвиток цього напрямку в Петербурзі?
- Якщо ситуація краща - то в чому? Де в Петербурзі на практиці використовуються такі тести?
- В окремих лабораторіях та інститутах.
- Хто їх взагалі-то має право застосовувати - для цього потрібні спеціальні ліцензії, як скрізь у медицині?
- Ліцензія на ПЛР-діагнотіку і сертифікація з медичної генетики.
- Чи допоможе застосування фармакогенетичних тест-систем ефективніше підбирати лікарську терапію?
- Без сумніву, ці тести допоможуть робити це швидше, точніше здійснювати вибір ліки і його дози. Адже найчастіше у лікаря немає чітких критеріїв для вибору препарату, і він змушений це робити, спираючись на статистичні дані або на особистий досвід. При цьому завдання сильно ускладнюється, якщо відомо, що препарат може привести до негативного побічного ефекту. А знання про генетичній основі метаболізму лікарських препаратів як раз і дозволяють робити цей вибір усвідомленим і виправданим.
- Справа в тому, що клінічні прояви метаболічного синдрому виражаються у вигляді відразу декількох важких захворювань, таких як серцево-судинні патології, діабет, порушення метаболізму, пов'язані з ожирінням. І фармакогенетика тут відіграє особливу роль, оскільки терапія метаболічного синдрому, як правило, комплексна: одночасно застосовується багато препаратів, а ризик небажаних побічних ефектів від використання декількох препаратів дуже високий. За допомогою фармакогенетики його можна знизити або взагалі запобігти.
Тут слід ще додати, що для деяких ліків існують різні шляхи метаболізму. Тому якщо через мутації в якомусь гені один шлях «закритий», ліки метаболізується іншим шляхом. Бути може, менш ефективно, але це відбувається. Тому для визначення чутливості до якогось ліків необхідна комплексна оцінка, яка враховує всі шляхи метаболізму, інакше ми можемо дати невірний прогноз. Тобто тестування одного гена в ряді випадків не показує справжню картину, і треба призначати комплексне тестування.
- Яким освітою повинен володіти фахівець, який займається фармакогенетика?
- Розробкою тест-систем, проведенням тестування, в основному, займаються люди, які мають біологічну освіту, генетики за фахом. Така освіта можна отримати на кафедрі генетики біолого-грунтового факультету СПбГУ. Інтерпретацію результатів і видачу відповіді може здійснювати тільки лікар-генетик, клінічний фармаколог або інший фахівець з профільним медичною освітою.
- Напрошується питання: деякі організації роблять генетичний паспорт ...
- У так званий «генетичний паспорт», як правило, входять і гени, продукти яких відповідають за метаболізм фармпрепаратів. Однак знову ж таки, як правило, виразної рекомендації для практикуючого лікаря в «генетичному паспорті» ви не отримаєте.
- Але періодично ми буваємо в поліклініках, нам ставлять діагноз і виписують ліки. Ніяких фармакогенетика в поліклініках не було зроду.
- І все ж, як і де можна пройти необхідний тест?
- В даний час йде робота над створенням професійного майданчика, яка об'єднала б фахівців з різних галузей охорони здоров'я. Планується, що до переліку тестів увійдуть тільки ті, які отримали міжнародне визнання і базуються на принципах доказової медицини.
- Як сьогодні з'єднується теорія з практикою? Або ще не з'єднується?
- В цілому можна сказати, що поки що в нашій країні теорія починає з'єднуватися з практикою.
- А на продукти харчування поширюються принципи фармакогенетики?
- Звичайно, є індивідуальне сприйняття різних продуктів харчування. Розвиток харчових алергічних реакцій також пов'язують з генами. Взагалі все пов'язано з генами, питання лише в тому, в якій мірі. Десь гени відіграють велику роль, десь - меншу. Що ж стосується продуктів харчування, то в генетиці існує окремий напрямок - нутрігеноміка - наука про зв'язок оптимального харчування людини з характеристиками його генома. Є компанії, які пропонують індивідуальний підбір дієти, заснований на якийсь генетичної інформації. Але для продуктів харчування набагато складніше організувати правильне наукове дослідження, тому що значно важче відстежити шляхи метаболізму якихось продуктів - адже тут діючих речовин, тобто речовин, на які організм може реагувати, значно більше, ніж в ліках (в фармакогенетику досліджується вплив певного речовини). Тому є підозра, що тести, які пропонуються для індивідуального підбору дієти, не мають під собою переконливої доказової бази.
- Міжетнічні відмінності позначаються на Фармакогенетичні тестуванні?
- Так звичайно. Для деяких генів і, відповідно, для сприйняття деяких ліків існують міжетнічні відмінності. Є гени, які є досить давніми і мало змінювалися в процесі еволюції, тому у всьому світі у людей до деяких ліків приблизно однакова чутливість або, навпаки, стійкість - в залежності від того чи іншого варіанту цього гена (присутності або відсутності в ньому мутації). Але це стосується далеко не всіх генів. У різних частинах світу той чи інший варіант якогось гена може зустрічатися з різною частотою: десь може переважати так званий мутантний генотип, який призводить до підвищеної чутливості до ліків, а десь, навпаки, переважає той варіант, який захищає від шкідливих лікарських впливів. Крім цього, в одному і тому ж гені різні мутації можуть призводити до одного і того ж ефекту. І для різних популяцій, для різних рас частота присутності тієї чи іншої мутації в гені може сильно відрізнятися. Аж до того, що деяких мутацій взагалі немає у якийсь раси або популяції. Такі відмінності в геномі можуть бути не тільки в межах раси, а й між різними країнами і особливо в ізольованих популяціях. Наприклад, євреї-ашкеназі: через релігійні переконання у них не вітаються шлюби з представниками інших релігій, в результаті - у них існує свій набір генетичних мутацій, яких немає в інших місцях, і частота деяких мутацій у євреїв-ашкеназі дуже висока. Те ж можна сказати і про населення Ісландії, де спостерігається так званий ефект засновника. Ісландія була колонізована монахами, і певний набір мутацій від цих ченців є загальним для всіх жителів Ісландії. В інших частинах планети ці мутації у людей зустрічаються або дуже рідко, або їх взагалі немає. У генетиці є цілий підрозділ, так звана Генографія, вона-то і займається порівнянням між собою генотипів різних популяцій. Частина цих досліджень знаходить застосування в фармакогенетику.
- На ваш погляд, які перспективи у фармакогенетики?
- Це саме той напрямок в генетиці людини, яке зараз найбільш готове для впровадження в практику (якщо, звичайно, не брати до уваги тестування на моногенні захворювання): досить добре вивчені механізми дії ліків, що дозволяє створювати чіткі алгоритми ведення хворих. Крім цього, досить добре вивчені гени, які призводять до цих порушень. Крім цього, алгоритми для впровадження в клінічну практику досить прозорі і зрозумілі лікарям, і є реальна потреба практикуючих лікарів у впровадженні таких алгоритмів. Справа за тим, щоб цей напрямок розвинути, популяризувати, надати якісні тест-системи, які дозволять проводити швидку і якісну діагностику. І я сподіваюся, що все це буде впроваджуватися в практичну охорону здоров'я.