ММА імені І.М. Сеченова
Т іреотоксікоз - клінічний синдром, обумовлений стійким надлишком тиреоїдних гормонів в організмі. Виділяють три патогенетичних варіанти цього синдрому:
1. Гіперпродукція тиреоїдних гормонів (гіпертиреоз) - щитовидна залоза в надлишку продукує тиреоїдні гормони. Це найбільш частий і має найбільше клінічне значення варіант тиреотоксикозу; він розвивається при хвороби Грейвса (дифузному токсичному зобі), багатовузловий токсичному зобі і ряді інших захворювань.
2. Деструктивний (тіреолітіческій) тиреотоксикоз розвивається в результаті руйнування фолікулів щитовидної залози і попадання в кров'яне русло надлишку тиреоїдних гормонів, що містяться в колоїді і тироцитах. Такий патогенетичний варіант тиреотоксикозу розвивається при підгострому (тиреоїдит ДеКервена), післяпологовому, безболевом ( «мовчати») і цітокініндуцірованном тиреоїдитах.
3. Медикаментозний тиреотоксикоз розвивається при передозуванні препаратами тиреоїдних гормонів.
Хвороба Грейвса є органоспецифічних аутоімунне захворювання, що характеризується стійким патологічним підвищенням продукції тиреоїдних гормонів, як правило, дифузно збільшеною щитовидною залозою, яке в 50-75% випадків поєднується з ендокринною офтальмопатією. В основі патогенезу хвороби Грейвса лежить вироблення стимулюючих антитіл до рецептора тиреотропного гормону (ТТГ), які обумовлюють стійку гіперстимуляцію тиреоцитов. Хвороба Грейвса є одним з найбільш часто зустрічаються аутоімунних захворювань - поширеність досягає 0,1% населення. Хворіють їм переважно жінки молодого віку, пік захворюваності припадає на вік між 25 і 40 роками. У регіонах з адекватним йодним забезпеченням (наприклад, в США, Великобританії, Канаді, країнах Скандинавії) хвороба Грейвса є найбільш частою причиною тиреотоксикозу (захворюваність багатовузловий токсичним зобом тут порівняно низька).
Багатовузловий і вузловий токсичний зоб у більшості випадків є йододефіцитних захворюванням, при якому стійка патологічна гіперпродукція тиреоїдних гормонів обумовлена формуванням в щитовидній залозі автономно функціонуючих тироцитов. Якщо при нормальному йодному забезпеченні це захворювання зустрічається досить рідко, то в йододефіцитних регіонах, до яких відноситься вся територія Укаїни, а також велика частина континентальної Європи, багатовузловий токсичний зоб конкурує з хворобою Грейвса за перше місце в етіологічній структурі синдрому тиреотоксикозу. Цікаво зауважити, що якщо керівництва з ендокринології, випущені в США і Великобританії, починають обговорення проблеми тиреотоксикозу з хвороби Грейвса і лише в кінці цього розділу коротко згадують про багатовузловий токсичному зобі, то керівництва, випущені, наприклад, в Німеччині починають главу по тиреотоксикозу виключно з обговорення функціональної автономії щитовидної залози. найчастішим клінічним варіантом якої є багатовузловий токсичний зоб.
Зупинимося дещо докладніше на патогенезі функціональної автономії щитовидної залози. Як уже зазначалося, це йододефіцитних захворювань і по суті - результат тривалого, триваючого багато десятиліть, морфогенезу йододефіцитних зоба (рис. 1). В умовах йодного дефіциту щитовидна залоза піддається впливу комплексу стимулюючих факторів, які забезпечують продукцію адекватної кількості тиреоїдних гормонів в умовах дефіциту основного субстрату для їх синтезу. В результаті у найбільш схильних осіб відбувається збільшення щитовидної залози - формується дифузний еутиреоїдний зоб (етап I). Залежно від вираженості йодного дефіциту, він може формуватися у 10-80% всього населення. Окремі клітини щитовидної залози виявляються більш чутливими до зазначених стимулюючим впливам, завдяки чому отримують прискорене зростання. Так формується вузловий і багатовузловий еутиреоїдний зоб (етап II). На черговому, III етапі описані компенсаторні процеси починають набувати патологічне значення. В окремих активно діляться тироцитах починають запізнюватися репаративні процеси, в зв'язку з чим накопичуються мутації, серед яких найбільше значення набувають так звані активують, в результаті чого дочірні клітини набувають здатність автономно, тобто поза регулюючих ефектів тиреотропного гормону (ТТГ), продукувати тиреоїдні гормони. Кінцевим етапом природного морфогенезу йододефіцитних зоба є вузловий і багатовузловий токсичний зоб (етап IV). Цей процес займає багато десятиліть, і як наслідок - вузловий і багатовузловий токсичний зоб найчастіше зустрічається в осіб похилого віку. На думку більшості експертів, однією з найбільш серйозних проблем легкого і помірного йодного дефіциту є висока захворюваність багатовузловим і вузловим токсичним зобом в старшій віковій групі. За даними ряду популяційних досліджень, захворюваність тиреотоксикозом в популяції, що проживає в умовах йодного дефіциту, в цілому більше, і це пов'язано саме з високою захворюваністю багатовузловий токсичним зобом. Крім того, як це випливає з таблиці 1, на тлі впровадження масової йодної профілактики захворюваність тиреотоксикозом в популяції поступово знижується.
Мал. 1. Етапи природного перебігу йододефіцитних зоба
Переходячи до обговорення клінічної діагностики токсичного зобу, зауважимо, що дуже часто причиною невдалого лікування токсичного зоба є саме помилки в диференціальної діагностики хвороби Грейвса і багатовузлового токсичного зобу.
Клінічна картина токсичного зобу в першу чергу визначається синдромом тиреотоксикозу, який докладно описується в більшості посібників і підручників, що позбавляє нас від необхідності зупинятися на цьому питанні. Зауважимо лише, що клінічна картина тиреотоксикозу має закономірну вікову особливість: у молодих людей, у яких, як правило, мова йде про хворобу Грейвса, в більшості випадків має місце розгорнута класична клінічна картина тиреотоксикозу, тоді як у літніх пацієнтів, у яких в нашому регіоні частіше зустрічається багатовузловий токсичний зоб, нерідко має місце оліго і навіть моносімптомних протягом тиреотоксикозу. Наприклад, єдиним його проявом можуть бути суправентрикулярні аритмії, які довго зв'язуються з ІХС, або незрозумілий субфебрилітет.
На наступному етапі діагностичного пошуку у пацієнтів з відповідними клінічними симптомами тиреотоксикоз повинен бути підтверджений або відкинуть при гормональному дослідженні. Підкреслимо, що за сучасними уявленнями правильна інтерпретація даних гормонального дослідження, оцінює функцію щитовидної залози, без визначення рівня ТТГ неможлива. Сучасні лабораторні методи, зокрема, методи 3-го покоління визначення рівня ТТГ, дозволяють діагностувати два варіанти тиреотоксикозу, які дуже часто є стадіями одного процесу:
1. Субклінічний тиреотоксикоз характеризується зниженням рівня ТТГ у поєднанні з нормальними рівнями вільного тироксину (fT4) і трийодтироніну (fT3).
2. Маніфестний (явний) тиреотоксикоз характеризується зниженням рівня ТТГ і підвищенням рівня fT4 і / або fT3.
У тому випадку, якщо наявність у пацієнта тиреотоксикозу було підтверджено при гормональному дослідженні, на черговому етапі діагностичного пошуку (етап етіологічної діагностики) в більшості випадків доводиться диференціювати хвороба Грейвса і функціональну автономію щитовидної залози (вузловий і багатовузловий токсичний зоб), чому принциповим чином буде залежати тактика лікування (табл. 2).
У більшості випадків проведення цієї диференціальної діагностики базується на даних клінічної картини. Молодий вік пацієнта, дифузне збільшення щитовидної залози і виражена ендокринна офтальмопатія дозволяють практично безпомилково встановити діагноз хвороби Грейвса. Для останньої характерний відносно короткий анамнез, звичайно в межах одного року. На противагу цьому пацієнти з багатовузловий токсичним зобом можуть вказувати на те, що багато років або навіть десятиліть назад у них виявлявся вузловий або дифузний зоб без порушення функції щитовидної залози. У групі пацієнтів старшого віку саме по собі наявність або відсутність вузлових утворень не може надійно гарантувати постановку правильного етіологічного діагнозу. Так, функціональна автономія приблизно в 20% випадків розвивається при відсутності вузлових утворень в щитовидній залозі (дисемінована автономія). У той же час хвороба Грейвса може розвиватися на тлі попереднього їй банального еутиреоїдного колоїдного зоба. Більш специфічним діагностичним методом є сцинтиграфія щитовидної залози: для хвороби Грейвса характерно дифузне підвищення захоплення радиофармпрепарата, при функціональної автономії виявляються «гарячі» вузли, або чергування зон підвищеного і зниженого накопичення. Нерідко виявляється, що в многоузловом зобі найбільш великі вузли, виявлені при УЗД, за даними сцинтиграфії виявляються «холодними» або «теплими», а тиреотоксикоз розвивається в результаті гиперфункционированием тканини, навколишнього вузли.
Цінним дослідженням, яке дозволяє диференціювати хвороба Грейвса і функціональну автономію, є визначення рівня антитіл до щитовидної залози. Високі титри антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО) і тиреоглобуліну (ТГ) зустрічаються приблизно в 75% випадків хвороби Грейвса, але не є специфічними для цього захворювання, оскільки можуть визначатися при будь-яких інших аутоімунних захворюваннях щитовидної залози, а також у здорових осіб. При функціональної автономії щитовидної залози вони в більшості випадків відсутні. Значно більшою специфічністю володіє визначення антитіл до рецептора ТТГ, особливо, якщо мова йде про друге покоління методів дослідження стимулюючих антитіл.
Лікування токсичного зобу є дуже трудомісткою і кропіткої завданням для лікаря. Як уже зазначалося, методи лікування хвороби Грейвса і різних клінічних варіантів функціональної автономії щитовидної залози відрізняються. Головна відмінність полягає в тому, що в разі функціональної автономії щитовидної залози на тлі тиреостатичними терапії неможливо досягнення стійкої ремісії тиреотоксикозу; після скасування тиреостатиками він закономірно розвивається знову. Таким чином, лікування функціональної автономії (багатовузловий і вузловий токсичний зоб, а також дисемінована форма) має на увазі хірургічне видалення щитовидної залози або її деструкцію при допомоги радіоактивного йоду-131. У разі хвороби Грейвса в окремих груп пацієнтів можливе проведення тривалої консервативної терапії, яка при правильному відборі хворих в 30-40% випадків приведе до стійкої ремісії захворювання (табл. 3).
Як це випливає з таблиці 3, тривалу (18-24 місяця) тиреостатичну терапію, як базовий метод лікування хвороби Грейвса, можна планувати тільки у пацієнтів з невеликим збільшенням щитовидної залози, при відсутності в ній клінічно значущих вузлових утворень. Дуже важливо помітити (.), Що в разі розвитку рецидиву після одного курсу тиреостатичними терапії призначення другого курсу безперспективно. Важливою умовою є достатня комплаентность пацієнта: лікар повинен бути впевнений, що пацієнт буде дотримуватися його рекомендації по прийому препаратів; в іншому випадку ситуація загрожує розвитком важких ускладнень тиреотоксикозу. Для тиреостатической терапії можуть використовуватися різні препарати. У нашій країні і в країнах Європи найбільш популярні препарати тіамазолу (Метизол). Крім того, можуть використовуватися препарати пропілтіоураціла. які найбільш популярні в США. Для тривалої терапії хвороби Грейвса найбільш часто використовується схема «блокуй і заміщай» (рис. 2). Вона не має переваг перед монотерапією тіамазолом в плані частоти розвитку рецидивів, але за рахунок використання великих доз тиреостатика дозволяє більш надійно підтримувати еутиреоз; в разі монотерапії дозу препарату дуже часто доводиться змінювати то в одну, то в іншу сторону.
Мал. 2. Лікування хвороби Грейвса за схемою "блокуй і заміщай"
Як це випливає з схеми, представленої на малюнку 2, при тиреотоксикозі середньої тяжкості спочатку зазвичай призначається близько 30 мг тіамазолу. На цьому тлі (приблизно через 4 тижні) в більшості випадків вдається досягти еутіероз, про що буде свідчити нормалізація рівня fT4 крові (рівень ТТГ ще довго залишатиметься низьким). Починаючи з цього моменту, доза тіамазолу поступово знижується до підтримуючої (10-15 мг) і до лікування додається левотироксин (L-T4) в дозі 50-75 мкг на добу. Вказану терапію під періодичним контролем рівня ТТГ і fТ4 пацієнт отримує 18-24 місяці, після чого вона скасовується. У разі розвитку рецидиву після курсу тиреостатичними терапії, а також якщо спочатку не задовольняються критерії, перераховані в таблиці 3, пацієнту показано радикальне лікування: оперативне втручання або терапія радіоактивним йодом. В даний час все більше фахівців у всьому світі схиляються до того, що метою радикального лікування хвороби Грейвса є стійкий гіпотиреоз. який досягається майже повним оперативним видаленням щитовидної залози (гранично субтотальна резекція) або введенням достатніх для цього доз I 131. після чого пацієнтові призначається замісна терапія левотироксином. Вкрай небажаним наслідком більш економних резекцій щитовидної залози є численні випадки післяопераційних рецидивів тиреотоксикозу. У зв'язку з цим важливо розуміти, що патогенез тиреотоксикозу при хворобі Грейвса переважно пов'язаний не з великим об'ємом гіперфункціонірующей тканини щитовидної залози (вона може бути взагалі не збільшена), а з циркуляцією стимулюючих щитовидну залозу антитіл, які продукуються лімфоцитами. Таким чином, при видаленні під час операції з приводу хвороби Грейвса не всієї щитовидної залози в організмі залишається «мішень» для антитіл до рецептора ТТГ, які навіть після повного видалення щитовидної залози можуть продовжувати циркулювати у пацієнта протягом усього життя. Те ж саме відноситься і до лікування хвороби Грейвса радіоактивним I 131. Поряд з цим сучасні препарати левотироксину дозволяють підтримувати у пацієнтів з гіпотиреозом якість життя, яке мало відрізняється від такого у здорових людей. Це підтверджує не тільки клінічна практика, але і дані багатьох досліджень, прицільно вивчали це питання. За умови щоденного прийому замісної дози левотироксину для пацієнта практично відсутні будь-які обмеження; що принципово, жінки можуть планувати вагітність і народжувати, не побоюючись розвитку рецидиву тиреотоксикозу під час вагітності або (досить часто) після пологів. Очевидно, що в минулому, коли, власне, і склалися підходи до лікування хвороби Грейвса, які передбачають більш економні резекції щитовидної залози, гіпотиреоз закономірно розглядався, як несприятливий результат операції, оскільки терапія екстрактами щитовидної залози тварин (тиреоїдин) не могла забезпечити належну компенсацію гіпотиреозу. Алгоритм лікування хвороби Грейвса наведений на малюнку 3. Оперативне лікування і терапія радіоактивним йодом є конкуруючими методами лікування токсичного зоба; у кожного з них є плюси і мінуси, які коротко підсумовані в таблиці 4.
Мал. 3. Алгоритм лікування хвороби Грейвса
До очевидних переваг терапії радіоактивним йодом відносяться:- Безпека
- Єдині протипоказання: вагітність і грудне вигодовування
- Вартість - дешевше, ніж при хірургічному лікуванні
- Не вимагає підготовки тиреостатиками
- Госпіталізація всього на кілька днів (в США лікування проводиться амбулаторно)
- При необхідності можна повторити
- Немає обмежень для пацієнтів похилого віку і відносно наявності будь-якої супутньої патології.
На закінчення хотілося б зауважити, що активний розвиток клінічної тіреоідологіі, яка за останнє десятиліття збагатилася великим числом досліджень, виконаних на методологічній базі доказової медицини, дозволило на сьогоднішній день сформулювати клінічні рекомендації для практичних лікарів по більшості аспектів проблеми діагностики та лікування токсичного зоба. Багато з них залишилися за рамками нашого обговорення (тиреотоксикоз у вагітних, субклінічний тиреотоксикоз, ендокринна офтальмопатія і ін.). Це не означає, що всі проблеми вирішені - число публікацій збільшується з кожним днем.