Історія Відкриття простаноїди
Простагландини були відкриті в 1930-і рр. Ці сполуки часто називають простаноїди, хоча це не зовсім точно. Клас простаноидов включає простагландини, простацикліни і тромбоксани. Інтерес до цих речовин обумовлений їх високою фізіологічною активністю. Важливим етапом досліджень синтезу простаноїдів в організмі і механізмів його регуляції було вивчення біохімічних механізмів синтезу простаноїдів на рівні основних ферментів, які беруть участь в їх утворенні. Ключовим ферментом, однаковим для всіх поліферментних комплексів, що беруть участь в синтезі різноманітних молекул, що містять простановую кислоту як центральний структурний елемент, є циклооксигеназа. Термін «простагландин» ввів лауреат Нобелівської премії з фізіології і медицині 1970 р У. фон Ейлер за назвою органу, екстракти якого були вивчені, позначивши їм активний компонент насінної рідини. Природа простагландинів була встановлена тільки в 1957 р коли С. Бергстрем, учневі У. фон Ейлера, вдалося виділити з везикулярний залоз барана і охарактеризувати два речовини, одне з яких було названо простагландином F через його здатності розчинятися в фосфатному буфері (Fosfate) , а інше - простагландином E через його здатності розчинятися в ефірі (Ether). У 1964 р С. Бергстрем і ван ДОРП довели, що попередниками простагландинів є поліненасичені жирні кислоти з 20 атомами вуглецю і що різні простагландини можуть утворюватися з одного попередника. У 1975 р Б. Самуельсон показав, що з поліненасичені жирні кислоти може утворюватися так званий тромбоксан, дія якого призводить до формування судинного тромбу. У 1976 р Монкада повідомив про виявлення речовини, що перешкоджає утворенню тромбів і здатного розширювати судини. Згодом ця речовина назвали простагландином I, або простациклином. Доказ факту, що попередниками простаноидов є жирні кислоти, відкрило новий етап у вивченні жирних кислот, так як до цього вважалося, що жирні кислоти виконують структурну і енергетичну функції (див. Ч. 1). У 1968 р було показано, що арахідонова кислота, що вивільняється з фосфоліпідів, використовується для синтезу простаноїдів.
Таким чином, можна виділити три етапи в історії вивчення простагландинів: перший етап -
Таблиця 1. Етапи дослідження простагландиновою гілки каскаду арахідонової кислоти
Пошук нових речовин, встановлення їх фармакологічної активності; використання арахідонової кислоти (в концентрації 10 KМ) і кальцієвого іонофори A23187 для індукції синтезу простаноїдів клітинами.
Арахідонова кислота попередник ейкозаноїдів. Фосфоліпіди- депо арахідонової кислоти. Фосфоліпази вивільняють арахідонову кислоту при стумуляціі клітин. Ключовий фермент синтезу простаноідов- PGH-синтаза (Б.Самуельссон, 1968-1974). Простаноіди- локальні ліпідні медіаториНестероідние протизапальні препарати (аспірин, індометацин, бруфен і т.д.) є інгібіторами PGH- синтази (Дж. Вейн, 1971)
Процес вивільнення арахідонової кислоти фосфоліпазами є швидкість-лімітуючої стадією біосинтезу простаноїдів клітинами.
Встановлення ролі біосинтезу ейкозаноїдів в різних захворюваннях
Фермент СОХ-1 підтримує гомеостаз; СОХ-2 індукується при розвитку запальних процесів і її інгібування - ключ до лікування запальних захворювань
Встановлення функціональних зв'язків в каскаді арахідонової кислоти на рівні окремих клітин і клітинних систем
Ціклопентеноновие простагландини пригнічують експресію СОХ-2 через активацію ядерних рецепторів (PPAR) і супрессию активності фактора транскрипції NF-kB.Связь індукції СОХ-2 з розвитком пухлинних захворювань доведена. Зміна уявлень про роль ізоформ ЦОГ, припущення про існування СОХ-3. Встановлено самостійна роль арахідонової кислоти в активації клітинних білків
В даний час формується, СОХ-2 розглядають як важливий компонент розвитку антизапальних захисних реакцій організму