Кафедра ревматології ММА ім. І. М. Сеченова
Діагностичні критерії та клінічні варіанти АФС
Діагностика АФС заснована на певних поєднаннях клінічних ознак і титрів АФЛА.
Виділяють такі основні форми АФС:
• АФС у хворих з достовірним діагнозом ВКВ (вторинний АФС);
• АФС у хворих з волчаночно-подібними проявами;
• первинний АФС;
• катастрофічний "АФС (гостра дисемінована коагулопатія / васкулопатия) з гострим мультиорганної тромбоз му;
• інші мікроангіопатичною синдроми (тромботична тромбоцитопенічна пурпура / гемолітікоуреміческій синдром); HELLP-синдром (гемоліз, підвищення активності печінкових ферментів, зниження вмісту тромбоцитів, вагітність); ДВС-синдром; гіпопротромбінемічний синдром;
• серонегативний "АФС.
Перебіг АФС, тяжкість і поширеність тромботичних ускладнень непередбачувані і в більшості випадків не корелюють зі зміною титрів АФЛА й активністю ВКВ (при вторинному АФС). У одних хворих АФС проявляється переважно венозними тромбоз ами, у інших - інсульт му, у третіх - акушерською патологією або тромбоцитопенією. Вважають, що приблизно половина хворих АФС страждає первинною формою захворювання. Однак питання про нозологічної самостійності первинного АФС до кінця не ясний. Є дані про те, що первинний АФС іноді може бути варіантом початку ВКВ. Навпаки, у деяких хворих з класичною ВКВ в дебюті надалі на перший план можуть виходити ознаки АФС.
Таблиця 1. Діагностичні критерії АФС
Причини АФС невідомі. Підвищення рівня (як правило, транзиторне) АФЛА спостерігається на тлі широкого спектра бактеріальних і вірусних інфекцій, але тромботичні ускладнення у хворих з інфекціями розвиваються рідко. Це визначається відмінностями в імунологічних властивостях АФЛА у хворих АФС і інфекційними захворюваннями. Проте припускають, що розвиток тромботичних ускладнень в рамках АФС може бути пов'язано з латентною інфекцією. Відзначено підвищення частоти виявлення АФЛА в родинах хворих АФС, описані випадки АФС (частіше первинного) у членів однієї сім'ї і певний зв'язок між гіперпродукцією АФЛА і носительством деяких антигенів головного комплексу гістосумісності, а також генетичними дефектами комплементу.
АФЛА - гетерогенна популяція антитіл, що реагують з широким спектром фосфоліпідів і фосфоліпідсвязивающіх білків. Взаємодія АФЛА зфосфоліпідами являє собою складний феномен, в реалізації якого важливу роль відіграють так звані кофактор. Встановлено, що АКС зв'язуються з кардіоліпіну в присутності "АКЛ кофактора", який був ідентифікований як b2 глікопротеїном I (b2-ГП). b2-ГП - глікопротеїн з мовляв. масою 50 кД, присутній в нормальній плазмі в концентрації приблизно 200 мкг / мл і циркулює в асоціації з ліпопротеїнами (він також позначається як аполіпопротеїн Н). Він володіє природною антикоагулянтної активністю. Антитіла, присутні в сироватці хворих АФС, насправді розпізнають антигенні детермінанти НЕ аніонних фосфоліпідів (кардиолипин), а конформаційні епітопи ( "неоантигени"), що формуються в процесі взаємодії b2-ГП з фосфоліпідами. Навпаки, в сироватці хворих на інфекційні захворювання присутні головним чином антитіла, що реагують з фосфоліпідами під час відсутності b2-ГП.
АФЛА мають здатність перехресно реагувати з компонентами судинного ендотелію, включаючи фосфатидилсерин (аніонний фосфолипид) та інші негативно заряджені молекули (судинний гепарансульфат протеогликана, хондроетінсульфатний компонент тромбомодулина). АФЛА придушують синтез простацикліну клітинами судинного ендотелію, стимулюють синтез фактора Віллебранда, індукують активність тканинного фактора ендотеліальними клітинами (ЕК), стимулюють прокоагулянтную активність, інгібують гепарінзавісімую активацію антитромбіну III і гепарінопосредованное освіту антитромбін III-тромбінового комплексу, посилюють синтез фактора активації тромбоцитів ЕК. Передбачається, що особливо важливу роль в процесі взаємодії АФЛА і ЕК грає b2-ГП. b2-ГП-залежне зв'язування АФЛА і ЕК призводить до активації ендотелію (гіперекспрессіі клітинних молекул адгезії, збільшення прилипання моноцитів до поверхні ендотелію), індукує апоптоз ЕК, що в свою чергу збільшує прокоагулянтную активність ендотелію. Мішенню для АФЛА можуть бути окремі білки, що регулюють коагуляційний каскад, такі як білок С, білок S і тромбомодулин, експресуються на мембрані ЕК.
Оскільки в основі судинної патології при АФС лежить невоспалительная тромботическая васкулопатия, яка зачіпає судини будь-якого калібру і локалізації, від капілярів до великих судин, включаючи аорту, спектр клінічних проявів надзвичайно різноманітний. В рамках АФС описані патологія ЦНС, серцево-судинної системи, порушення функції нирок, печінки, ендокринних органів, шлунково-кишкового тракту (ШКТ). З тромбоз му судин плаценти схильні пов'язувати розвиток деяких форм акушерської патології.
Характерною особливістю АФС є часте рецидивування тромбоз ів. Примітно, що якщо першим проявом АФС був артеріальний тромбоз. то в подальшому у більшості хворих спостерігалися артеріальні тромбоз и, а у хворих першим венозним тромбоз му рецидивують венозні.
Венозний тромбоз є найчастішим проявом АФС. Тромби зазвичай локалізуються в глибоких венах нижніх кінцівок, але нерідко в печінкових, портальних венах, поверхневих та інших венах. Характерні повторні емболії з глибоких вен нижніх кінцівок в легені, іноді призводять до легеневої гіпертензії. АФС (частіше первинний, ніж вторинний) - друга за частотою причина синдрому Бадда - Кіарі. Тромбоз центральної вени надниркових залоз може приводити до надниркової недостатності.
Тромбоз внутрішньомозкових артерій, що призводить до інсульт у і транзиторним ішемічним атакам, - найбільш часта локалізація артеріального тромбоз а при АФС. Рецидивуючі ішемічні мікроінсульт іноді протікають без яскравих неврологічних порушень і можуть маніфестувати судорожним синдромом, мультиинфарктной деменцією (нагадує хвороба Альцгеймера), психічними порушеннями. Варіантом АФС є синдром Снеддона. Це поняття включає рецидивуючі тромбоз и мозкових судин, сітчасте ливедо, а також артеріальну гіпертензію (АГ). Описано інші неврологічні порушення, в тому числі мігренозні головні болі, епілептиформні напади, хорея. поперечний мієліт, які, однак, не завжди можна пов'язати з судинним тромбоз му. Іноді неврологічні порушення при АФС нагадують такі при розсіяному склероз е.
Одним з частих кардіологічних ознак АФС є ураження клапанів серця, яке варіює від мінімальних порушень, виявлених тільки при ехокардіографічні дослідженні (невелика регургітація, потовщення стулок клапанів), до важких пороків серця (стеноз або недостатність мітрального, рідше аортального або трикуспідального клапанів). У деяких хворих швидко розвивається дуже важка поразка клапанів з вегетацією, обумовленої тромботическими нашаруваннями, не відрізнятись від інфекційного ендокардит а. Вегетації на клапанах, особливо якщо вони поєднуються з геморагіями в піднігтьове ложе і пальцями у вигляді "барабанних паличок", утрудняють диференціальну діагностику з інфекційним ендокардит му. Описано розвиток серцевих тромбів, що імітують міксом серця. Тромбоз коронарних артерій є однією з можливих локалізацій артеріального тромбоз а, пов'язаного з синтезом АФЛА. Іншою формою коронарної патології при АФС є гострий або хронічний рецидивний тромбоз дрібних внутріміокардіальних коронарних судин, що розвивається за відсутності ознак запального або атеросклеротичного ураження основних гілок коронарних артерій. Вважають, що цей процес може вести до патології міокарда, нагадує кардиомиопатию з ознаками регіонарного або загального порушення скоротності міокарда і гіпертрофією лівого шлуночка.
Найчастішим ускладненням АФС є АГ, яка може бути лабільною, нерідко асоціюється з сітчастим ливедо і поразкою церебральних артерій в рамках синдрому Снеддона, або стабільною, злоякісної, що проявляється симптомами гіпертонічної енцефалопатії. Розвиток АГ при АФС може бути пов'язано з багатьма причинами, в тому числі з тромбоз му ниркових судин, інфарктом нирок, тромбоз му черевного відділу аорти ( "псевдокоарктація") і інтрагломерулярним тромбоз му нирок. Відзначено зв'язок між гіперпродукцією АФЛА і розвитком фібромишечной дисплазії ниркових артерій.
Ураження нирок при АФС пов'язано з внутрішньоклубочкову мікротромбозом і визначається як "ниркова тромботична мікроангіопатія". Вважають, що клубочковий мікротромбоз є причиною подальшого розвитку гломерулосклероза, що веде до порушення функції нирок.
Рідкісним ускладненням АФС є тромботична легенева гіпертензія. пов'язана як з рецидивуючими венозними емболії, так і з місцевим (in situ) тромбоз му легеневих судин. При обстеженні хворих з первинною легеневою гіпертензією нами виявлено збільшення рівня АФЛА тільки у хворих з веноокклюзивной хворобою і тромбірованіем легеневих судин. Описано кілька хворих з первинним АФС, у яких ураження легень характеризувалося альвеолярними геморрагиями, легеневим капіллярітом і мікросудинним тромбоз му аж до розвитку "шокового" легені.
Одним з найбільш характерних ознак АФС є акушерська патологія: звичне невиношування вагітності, рецидивуючі спонтанні аборти, внутрішньоутробна загибель плода, прееклампсія. Серед жінок з АФС частота акушерської патології досягає 80%. Втрата плода може наступати в будь-які терміни вагітності, але дещо частіше в I триместрі, ніж в II і III. Крім того, синтез АФЛА асоціюється і з іншими формами акушерської патології, в тому числі з пізнім гестоз му, прееклампсією і еклампсією, затримкою внутрішньоутробного розвитку плода, передчасними пологами. Описано розвиток тромботичних ускладнень у новонароджених від матерів з АФС, що свідчить про можливість трансплацентарний передачі АФЛА.
Поразка шкіри при АФС характеризується різноманітними клінічними проявами, такими як сітчасте ливедо, шкірні виразки, псевдоваскулітние і васкуліт ні поразки. Описано підвищення рівня АФЛА при хворобі Дего - дуже рідкісної системної васкулопатії, що виявляється поширеними тромбоз ами шкіри, ЦНС і ЖКТ.
Типовим гематологічним ознакою АФС є тромбоцитопенія. Зазвичай кількість тромбоцитів знижується помірно (70 000 - 100 000 / мм 3) і не вимагає спеціального лікування. Розвиток геморагічних ускладнень спостерігається рідко і, як правило, пов'язано з супутнім дефектом специфічних факторів згортання крові, патологією нирок або передозуванням антикоагулянтів. Нерідко спостерігається Кумбс-позитивна гемолітична анемія. рідше зустрічається синдром Еванса (поєднання тромбоцитопенії і гемолітичної анемії).
Диференціальна діагностика АФС проводиться з широким колом захворювань, що протікають із судинними порушеннями, в першу чергу з системними васкуліт ами. Необхідно підкреслити, що при АФС спостерігається дуже велика кількість клінічних проявів ( "псевдосіндромов"), які можуть імітувати васкуліт и, інфекційний ендокардит. пухлини серця, розсіяний склероз. гепатит. нефрит та ін. З іншого боку, АФС може поєднуватися з різними захворюваннями, наприклад c системними васкуліт ами. АФС повинен бути запідозрений у випадках розвитку тромботичних порушень (особливо множинних, рецидивуючих, з незвичайною локалізацією), тромбоцитопенії та акушерської патології у пацієнтів молодого і середнього віку, а також при непоясненному тромбоз е у новонароджених, в разі некрозу шкіри на тлі лікування непрямими антикоагулянтами і у хворих з подовженим АЧТВ при скринінговому дослідженні.
Профілактика повторних тромбоз ів при АФС представляє складну проблему. Це пов'язано з неоднорідністю патогенетичних механізмів, що лежать в основі АФС, поліморфізмом клінічних проявів, відсутністю достовірних клінічних та лабораторних показників,
дозволяють прогнозувати рецидивування тромботичних порушень. Вважають, що ризик рецидиву тромбоз ів особливо високий у хворих молодого віку з персистуючим високим рівнем АКЛ або ВА, при наявності рецидивуючих тромбоз ів і / або акушерської патології в анамнезі та інших факторів ризику тромботичних порушень (АГ, гіперліпідемія, куріння, прийом оральних контрацептивів) , при високій активності патологічного процесу (при ВКВ).
Хворим АФС призначають антикоагулянти непрямої дії і антиагреганти (низькі дози аспірину), які широко використовуються для профілактики тромбоз ів, не пов'язаних з АФС. Однак ведення хворих АФС має свої особливості. Це в першу чергу пов'язано з дуже високою частотою рецидивування тромбоз ов.У хворих з високим рівнем АФЛА в сироватці, але без клінічних ознак АФС (в тому числі у вагітних жінок без акушерської патології в анамнезі) можна обмежитися призначенням невеликих доз ацетилсаліцилової кислоти (75 мг / добу). Ці пацієнти потребують ретельного динамічного спостереження, так як ризик тромботичних ускладнень у них досить високий.
У хворих як вторинною, так і первинним АФС, що лікуються високими дозами непрямих антикоагулянтів (найкраще варфарин), що дозволяють підтримувати стан гипокоагуляции на рівні міжнародного нормалізованого відношення (МНО) більше 3, відзначалося достовірне зниження частоти рецідірованія тромботичних ускладнень. Однак використання високих доз непрямих антикоагулянтів асоціюється зі збільшенням ризику кровотеч. Наприклад, підвищення МНО на кожну одиницю асоціюється з 42% збільшенням частоти кровотеч. Крім того, у хворих АФС часто спостерігаються спонтанні коливання МНО, що істотно ускладнює використання цього показника для моніторингу лікування варфарином. Є дані про те, що лікування непрямими антикоагулянтами (варфарином) в дозі, що дозволяє підтримувати МНО в межах 2,0 - 2,9, настільки ж ефективно для профілактики рецидивування тромбоз ів, як і терапія більш високими дозами препарату (МНО 3,0 - 4,5). Лікування глюкокортикоїдами і цитотоксичними препаратами, як правило, неефективно, за винятком випадків катастрофічного АФС. Більш того, деякі попередні результати вказують на те, що тривала насильства терапія може збільшувати ризик рецидиву тромбоз ів.
Помірна тромбоцитопенія. нерідко спостерігається при АФС, як правило, не вимагає лікування або коригується невеликими дозами глюкокортикоїдів. Іноді при резистентних до глюкокортикоїдів формах тромбоцитопенії ефективні низькі дози аспірину, дапсон, даназол, хлорохін, варфарин. У хворих з тромбоцитопенією в межах 50 - 100 • 109 / л можна використовувати невеликі дози варфарину, а більш істотне зниження рівня тромбоцитів диктує необхідність призначення глюкокортикоїдів або внутрішньовенного імуноглобуліну. Використання варфарину під час вагітності протипоказано, так як це призводить до розвитку варфаріновой ембріопатіі, яка характеризується порушенням росту епіфізів і гіпоплазією носової перегородки, а також неврологічними порушеннями. Лікування середніми / високими дозами глюкокортикоїдів не показано через розвиток побічних реакцій як у матері (синдром Кушинга, АГ, діабет), так і у плода. Лікування гепарином в дозі 5000 Од 2 - 3 рази на день в поєднанні з низькими дозами аспірину у жінок зі звичним невиношуванням вагітності дозволяє підвищити частоту успішних пологів приблизно в 2 - 3 рази і значно перевищує по ефективності гормональну терапію. Однак необхідно мати на увазі, що тривала гепаринотерапия (особливо в поєднанні з глюкокортикоїдами) може призводити до розвитку остеопороз а. Повідомляється про ефективність плазмаферезу, внутрішньовенного введення імуноглобуліну, препаратів простацикліну, фібринолітичних препаратів, препаратів риб'ячого жиру у жінок з акушерською патологією. Антималярійні препарати, які широко використовуються для лікування ВКВ і інших запальних ревматичних захворювань, поряд з протизапальною дією володіють антитромботичної (пригнічують агрегацію і адгезію тромбоцитів, зменшують розмір тромбу) і гіполіпідемічної активністю. Є дані про зниження частоти тромботичних ускладнень у хворих АФС, які отримують гидроксихлорохин.
Великі надії покладають на використання низькомолекулярного гепарину, а також на впровадження нових методів антикоагулянтної терапії, заснованих на використанні аргіналов, гіруідінов, антикоагулянтних пептидів, антитромбоцитарних агентів (моноклональні антитіла до тромбоцитів, RGD-пептиди).