Амінофіллін (Aminophylline). Фармакологічна дія. Інгібітор фосфодіестераз, являє собою етилендіамінового сіль теофіліну (що полегшує розчинність і збільшує абсорбцію). Теофілін робить бронхорозширюючудію, обумовлене, мабуть, прямим розслаблюючим впливом на гладку мускулатуру дихальних шляхів і кровоносних судин легенів. Вважають, що це дія викликана виборчим придушенням активності специфічних фосфодіестераз (ФДЕ), що призводить до підвищення внутрішньоклітинної концентрації цАМФ. Результати експериментальних досліджень in vitro показують, що основну роль, мабуть, грають ізоферменти III і IV типів. Придушення активності цих ізоферментів може також викликати деякі побічні ефекти теофіліну, в т.ч. блювоту, артеріальна гіпотензія і тахікардію.
Теофілін також блокує рецептори аденозину, що може бути одним з чинників дії на бронхи. Вважають, що теофілін стимулює дихальний центр довгастого мозку, підвищуючи, по-видимому, чутливість до стимулюючій дії вуглецю діоксиду. Теофілін може зменшувати гіперреактивність дихальних шляхів, пов'язану з пізньої фазою реакції, що викликається вдиханням алергенів, за допомогою нізвестного механізму, який не відноситься до пригнічення ФДЕ або до блокади дії аденозину. Є повідомлення про те, що теофілін збільшує число і активність Т-супресорів в периферичної крові. Теофілін також може викликати тимчасове посилення діурезу, надавати стимулюючий вплив на серцевий м'яз, підвищення скоротливості діафрагми, зниження системного і легеневого судинного опору, викликати підвищення секреції кислоти в шлунку, надавати стимулюючий вплив на ЦНС і викликати звуження судин мозку.
Фармакокінетика. В організмі аминофиллин вивільняє вільний теофілін при фізіологічних значеннях pH. Зв'язування теофіліну з білками плазми становить приблизно 40%; у новонароджених, а також у дорослих із захворюваннями зв'язування зменшується. Теофілін метаболізується в печінці за участі декількох ізоферментів цитохрому P450. найбільш важливим з яких є CYP1A2. В процесі метаболізму утворюються 1,3-диметилсечової кислота, 1-метилсечової кислота і 3-метилксантин. Ці метаболіти виводяться із сечею. У незміненому вигляді у дорослих виводиться 10%. У новонароджених значна частина виводиться у вигляді кофеїну (через незрілість шляхів його подальшого метаболізму), в незміненому вигляді - 50%.
Значні індивідуальні відмінності швидкості печінкового метаболізму теофіліну є причиною вираженої варіабельності значень кліренсу, концентрації в плазмі, періоду напіввиведення. На печінковий метаболізм впливають такі фактори як вік, пристрасть до куріння тютюну, дієта, захворювання, одночасно проводиться лікарська терапія. Період напіввиведення теофіліну у некурящих пацієнтів з бронхіальною астмою практично без патологічних змін з боку інших органів і систем становить 6-12 год, у дітей - 1-5 ч, у курців - 4-5 ч, у новонароджених і недоношених дітей - 10-45 ч. Період напіввиведення теофіліну збільшується у осіб похилого віку та у пацієнтів з серцевою недостатністю або захворюваннями печінки. Кліренс зменшується при серцевій недостатності, порушеннях функції печінки, хронічний алкоголізм, набряку легенів, хронічної обструктивної хвороби легень. Етилендиамін не впливає на фармакокінетику теофіліну.
Показання. Лікування і профілактика бронхоспазму при бронхіальній астмі, хронічних обструктивних захворюваннях легенів, хронічному бронхіті. Гостра і хронічна серцева недостатність (у складі комбінованої терапії).
Режим дозування. Дорослим при прийомі всередину і ректально доза і кратність прийому визначаються з урахуванням віку, маси тіла і особливостей метаболізму теофіліну. Зазвичай доза становить 225-450 мг 2 рази / добу. При в / в введенні, в залежності від клінічної ситуації, разова доза становить 250-500 мг. Кратність введення визначається індивідуально. Дітям старше 3 років при прийомі всередину - 12-24 мг / кг / сут. При введенні шляхом в / в інфузії початкова доза для дітей становить 5 мг / кг; підтримуюча доза для дітей у віці від 6 місяців до 9 років становить 1 мг / кг / год, у віці 10-16 років - 0.8 мг / кг / год.
Побічна дія. З боку центральної нервової системи: можливі запаморочення, порушення сну, неспокій, судоми.
З боку серцево-судинної системи: можливі серцебиття, порушення серцевого ритму. При швидкому в / в введенні можлива поява болю в області серця, різке зниження артеріального тиску.
З боку травної системи: можливі нудота, блювота; при тривалому прийомі всередину - анорексія.
З боку сечовидільної системи: можливі альбумінурія, гематурія.
Алергічні реакції: можливі кропив'янка, ексфоліативний дерматит.
З боку обміну речовин: рідко - гіпоглікемія.
Місцеві реакції: при ректальному застосуванні можливі подразнення слизової прямої кишки, проктит.
Протипоказання. Гостра фаза інфаркту міокарда, тахіаритмії, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у фазі загострення, тяжкі порушення функції печінки, підвищена чутливість до аминофиллина і теофіліну, одночасне застосування з ефедрином у дітей.
Теофілін проникає через плаценту. Застосування аминофиллина при вагітності може призвести до створення потенційно небезпечних концентрацій теофіліну і кофеїну в плазмі крові новонародженого. Новонародженим, матері яких при вагітності отримували аминофиллин (особливо в III триместрі), потрібне медичне спостереження для контролю можливих симптомів інтоксикації теофіліну. Теофілін виділяється з грудним молоком. При застосуванні аминофиллина у годуючої матері в період лактації можливо поява дратівливості у дитини. Таким чином, застосування аминофиллина при вагітності і в період лактації можливо у випадках, коли передбачувана користь терапії для матері перевищує потенційний ризик для плоду або дитини.
Особливі вказівки. Не рекомендується застосовувати при вираженій і злоякісній артеріальній гіпертензії, вираженої гіпотензії, поширеному атеросклерозі. З обережністю застосовувати при виразковій хворобі, гипертиреоидизме, артеріальної гіпертензії, аритмії, епілепсії. Слід мати на увазі, що амінофілін може викликати загострення зазначених захворювань. Корекція режиму дозування аминофиллина може знадобитися при серцевій недостатності, порушеннях функції печінки, хронічний алкоголізм, лихоманці, ГРЗ. У пацієнтів похилого віку може знадобитися зменшення дози. При заміні застосовуваної лікарської форми аминофиллина на іншу необхідно клінічне спостереження і контроль концентрації теофіліну в плазмі крові. Амінофіллін не застосовуються одночасно з іншими похідними ксантину. В період лікування слід уникати вживання харчових продуктів, що містять похідні ксантину (міцну каву, чай). З обережністю застосовують одночасно з антикоагулянтами, з іншими похідними теофіліну або пурину. Слід уникати одночасного застосування з бета-адреноблокаторами. Амінофіллін не слід застосовувати одночасно з розчином глюкози. Не застосовувати ректально у дітей. Амінофіллін в формі таблеток і розчину для ін'єкцій включений до Переліку ЖНВЛС.
Лікарська взаємодія. При одночасному застосуванні з симпатоміметиками відбувається взаємне посилення дії; з бета-адреноблокаторами і препаратами літію - дія взаємно зменшується. Інтенсивність дії аминофиллина може зменшуватися (внаслідок збільшення його кліренсу) при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, рифампіцином, ізоніазидом, карбамазепіном, сульфінпіразоном, фенітоїном, а також у тих, що палять. Інтенсивність дії аминофиллина може збільшуватися (внаслідок зменшення його кліренсу) при одночасному застосуванні з антибіотиками з групи макролідів, лінкоміцином, з хінолонами, алопуринолом, бета-адреноблокаторами, циметидином, дисульфірамом, флувоксаміном, гормональними контрацептивами для прийому всередину, ізопреналіном, вілоксазином і при вакцинації проти грипу. Похідні ксантину можуть потенціювати гіпокаліємію, обумовлену дією стимуляторів бета2-адренорецепторів, кортикостероїдів і діуретиків.