НА ПІДСТУПАХ До реніну: 110 РОКІВ ПОШУКУ
Кандидат хімічних наук О. Белоконева.
Мабуть, сьогодні немає більш поширеною хронічної хвороби, ніж гіпертонія (підвищений артеріальний тиск). Навіть повільне і як би непомітний її протягом врешті-решт призводить до фатальних наслідків - інфарктів, інсультів, серцевої недостатності, ураження нирок. Ще в позаминулому столітті вчені з'ясували, що в нирках виробляється білок - ренін, що викликає підвищення тиску крові в судинах. Але лише через 110 років спільними зусиллями біохіміків і фармакологів вдалося знайти ефективний засіб, здатне протистояти небезпечному дії давно відомого речовини.
Одна з головних причин серцево-судинних захворювань - атеросклеротичнеураження судин. При атеросклерозі потовщується внутрішня оболонка судини, утворюються так звані бляшки, які звужують або повністю закупорюють просвіт артерії, що порушує кровопостачання життєво важливих органів. Основна причина атеросклеротичного ураження судин - порушення жирового обміну, в основному підвищення вмісту холестерину.
Інша, не менш важлива і найбільш поширена причина серцево-судинних захворювань - гіпертонічна хвороба, яка проявляється стійким підвищенням артеріального тиску. Підвищення артеріального тиску також призводить до ураження судин. А саме, просвіт судини звужується, його стінка потовщується (розвивається гіпертрофія м'язового шару), порушується цілісність внутрішньої вистилки судини - ендотелію. Такі зміни називаються ремоделюванням судин. Все це призводить до того, що уражений атеросклерозом посудину втрачає еластичність, перестає пульсувати під дією кровотоку. Якщо здорові судини можна порівняти з гнучкими каучуковими трубками, які передають пульсову хвилю і гасять турбулентність кровотоку, то патологічні судини схожі на металевий трубопровід. Ремоделювання судин сприяє прогресуванню атеросклерозу.
Гіпертонія як причина інфарктів і інсультів
Гіпертонія часто протікає як би непомітно. Хворі не знають про те, що хворі, не змінюють спосіб життя, не звертаються до лікаря і не приймають ліки. Тим часом гіпертонію по її руйнівній дії на організм цілком можна назвати «тихим вбивцею». Якщо хвороба розвивається швидко, то вона призводить до прогресування атеросклерозу і в кінцевому підсумку - до інфаркту, інсульту, гангрени нижніх кінцівок. Якщо ж хвороба протікає тривало і організм встигає пристосуватися до закупорки судин, розвивається ураження серцевого м'яза (спочатку гіпертрофія, а потім - атрофія міокарда, що призводить до хронічної серцевої недостатності), нирок (альбумінурія - втрата білка з сечею, порушення ниркової функції і в підсумку - ниркова недостатність) і порушення обміну речовин (непереносимість глюкози, а потім цукровий діабет).
Причини гіпертонії до кінця не вивчені, хоча дослідження в цьому напрямку ведуться вже більше століття. Як виникає гіпертонія і чому викликає такі смертельно небезпечні ускладнення? Відповідь на ці питання дає біохімія.
Молекули, що підвищують тиск
У 1934 році канадський учений, який працював в Каліфорнії, Гаррі Голдблатт, викликав симптоми артеріальної гіпертонії у собак шляхом стискання ниркової артерії і приступив до виділення білкового речовини - реніну з ниркової тканини. Так було покладено початок відкриттів в області механізму регуляції артеріального тиску. Правда, отримати препарат чистого реніну Голдблатт вдалося тільки через 30 років.
Отже, основні сполуки, що підвищують тиск, були відкриті, не вистачало тільки сполучних ланок у механізмі розвитку гіпертонії. І вони з'явилися. В кінці 50-х років ХХ століття сформувалася концепція про функціонування ренін-ангіотензинової системи (РАС).
Класичне уявлення про те, як функціонує РАС, показано на рис. 1.
Саме ангіотензин II, впливаючи на певні рецептори, призводить до зростання артеріального тиску, а при тривалій активації РАС - до драматичних наслідків у вигляді ураження серця, судин, нирок і в кінцевому підсумку - до смертельного результату (рис. 2).
Виявлено кілька типів рецепторів ангіотензину II, самі вивчені з яких рецептори 1-го і 2-го типів. Коли ангіотензин II взаємодіє з рецепторами 1-го типу, організм відповідає спазмом судин і підвищенням вироблення альдостерону. Альдостерон - гормон кори надниркових залоз, що відповідає за затримку рідини в організмі, що також сприяє підвищенню артеріального тиску. Так що рецептори 1-го типу відповідають за «шкідливий» дію ангіотензину II, тобто за підвищення артеріального тиску. Взаємодія ангіотензину II c рецепторами 2-го типу, навпаки, призводить до сприятливого ефекту у вигляді розширення судин.
Як з'ясувалося, згубну дію ангіотензину II не вичерпується підвищенням тиску. Останні дослідження показують, що зв'язування ангіотензину II з рецепторами 1-го типу сприяє розвитку атеросклерозу. Виявилося, що ангіотензин II викликає запальні процеси в стінках кровоносних судин, сприяє утворенню активних форм кисню і в результаті порушує структуру і функції ендотелію - клітин, що вистилають стінки судин. Порушення функції ендотелію призводить до розвитку атеросклерозу і ремоделированию стінок судин.
Отже, ренін-ангіотензинової системи (РАС) грає ключову роль як у підвищенні тиску, так і в розвитку атеросклерозу. Вчені знайшли, що гени, що відповідають за роботу білків, залучених в РАС, визначають схильність людини до гіпертонії і серцево-судинних захворювань. Якщо певні гени активні, то РАС теж гіперактівіруется, і ймовірність розвитку гіпертонії і серцево-судинних захворювань зростає в кілька разів.
Пошук ліків від гіпертонії. Три мішені в молекулярної ланцюжку
Як тільки сформувалося уявлення про ренінангіотензинової системі (РАС), в ній відразу виявилися три молекулярні мішені, за допомогою яких можна було запобігти розвитку гіпертонії. Тому стратегія пошуку нових лікарських препаратів розвивалася за трьома основними напрямками (див. Рис. 1): пошук інгібіторів реніну; пошук інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ); пошук блокаторів рецепторів ангіотензину II 1-го типу (БРА).
Найпривабливішою мішенню для фармакологів був і залишається фермент - ренін, оскільки саме він є ключовою молекулою РАС. Якщо немає реніну - не виробляється і ангіотензин II. Однак перші игибиторами (речовини, що блокують активність) реніну, розроблені ще в 60-і роки минулого століття, не вдалося впровадити в практику через незадовільні фармакологічних властивостей і високу вартість синтезу. Вони погано всмоктувалися в шлунково-кишковому тракті, і їх доводилося вводити внутрішньовенно.
Після невдачі з ренином фармакологи зайнялися пошуком іншої молекулярної мішені. Знайти її вченим допомогла отруйна змія Bothrops gararaca, укус якої призводить до тривалого і часом фатального падіння артеріального тиску. У 1960 році бразилець Сергіо Ферейро зайнявся пошуком речовини, що міститься в отруті і викликає «параліч судин». У 1968 році виявили, що шукане речовина є інгібітором якогось ферменту, що перетворює ангіотензин I в ангіотензин II. Так був відкритий ангіотензин-перетворює фермент (АПФ). У 1975 році з'явився каптоприл - перший синтетичний інгібітор АПФ, який можна було приймати у вигляді таблеток і ефективність якого інші інгібітори АПФ не змогли перевершити. Це був прорив і справжній успіх в лікуванні гіпертонії. Зараз число інгібіторів АПФ дуже велике, їх більше 30.
Поряд з успіхами з'явилися дані про побічні ефекти каптоприлу та інших інгібіторів АПФ, зокрема про появу висипу, свербежу, болісного сухого кашлю. Крім того, навіть в максимальних дозах інгібітори АПФ не можуть повністю нейтралізувати згубну дію ангіотензину II. До того ж утворення ангіотензину II при лікуванні інгібіторами АПФ дуже швидко відновлюється за рахунок альтернативних механізмів. Це так званий ефект вислизання, який змушує лікарів збільшувати дозу або міняти препарат.
У Європі та США за останні 10 років інгібітори АПФ поступилися лідируюче місце нового класу препаратів - блокаторів ангіотензинових рецепторів (БРА). Сучасні БРА повністю вимикають «шкідливі» рецептори 1-го типу, не зачіпаючи «корисні» рецептори 2-го типу. Ці препарати, першим з яких був лозартан, практично не чинять побічної дії, характерного для інгібіторів АПФ, зокрема не викликають сухий кашель. БРА нітрохи не поступаються інгібіторів АПФ в зниженні тиску і не тільки. Як показують останні дослідження, інгібітори АПФ і блокатори ангіотензинових рецеторов (БРА) запобігають ураження серця і судин і навіть сприяють поліпшенню стану судин і міокарда, уражених при гіпертонії.
Цікаво, що якщо каптоприл до сих пір не поступається за ефективністю новішим інгібіторів АПФ, то БРА весь час удосконалюються. Нові БРА більш специфічні до рецепторів 1-го типу і довше зберігають свою активність в організмі.
Незважаючи на успіхи інгібіторів АПФ і БРА фармакологи не залишили надію «побороти» речовина, що грає ключову роль в гіпертонії, ренін. Вже дуже приваблива мета - вимкнути молекулу, «запускає» біохімічний каскад РАС.
Від інгібіторів реніну очікували більш повної блокади системи синтезу ангіотензину II. Фермент ренін каталізує процес перетворення ангиотензиногена, тобто в біохімічному каскаді він взаємодіє тільки з однією молекулою (рис. 3). Це означає, що у інгібіторів реніну не повинно бути суттєвих побічних ефектів, на відміну від інгібіторів АПФ, які впливають не тільки на АПФ, але і на інші регуляторні системи.
У будь-якому випадку в недалекому майбутньому хворим будуть доступні препарати, які значно переважали всі відомі сьогодні і здатні переломити жахливу статистику смертності від серцево-сосудістних захворювань. Все це завдяки науковому пошуку і впровадження розробок вчених на лікарську практику.
За некомерційним назвою ліки від гіпертонії можна зробити висновок про механізм його дії. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) мають в назві закінчення -пріл (еналаприл, лізиноприл, раміприл). Блокатори ангіотензинових рецепторів (БРА) - закінчення Сартан (валсартан, ірбесартан, телмісартан). Прямі інгібітори реніну (ПІР) можна відрізнити по закінченню Кірен (аліскірен, ремікірен, еналкірен).
Не слід плутати некомерційну назву з торговою маркою. У найменуваннях торгових марок оригінальних препаратів зазвичай немає ніяких правил і закономірностей.
Словничок до статті
Блокатори - речовини, що блокують взаємодію фізіологічно активних речовин з рецепторами.
Інгібітори - речовини, що блокують активність ферментів.
Рецептори - білкові молекули на поверхні клітинної мембрани. Взаємодія з ними інших молекул призводить до запуску ланцюжка реакцій всередині клітини.
Ферменти - білкові молекули, що каталізують процеси в живій клітині.